Sviluppo e validazione di un modello predittivo di carcinoma epatocellulare in pazienti con cirrosi-HCV correlata trattati con antivirali ad azione diretta

Introduction. Patients with hepatitis C virus (HCV)-related cirrhosis with a sustained virological response (SVR) to direct-acting antivirals (DAA) remain at risk of hepatocellular carcinoma (HCC). Recently, serum protein induced by vitamin k absence or antagonist-II (PIVKA-II) showed promising results as HCC predictive biomarker. In the present study, the aim was to develop and validate an artificial intelligence PIVKA-II-based model for the stratification of the risk of HCC development in cirrhotic patients with an SVR to DAA. Materials and Methods. Two independent cohorts of consecutive patients were analyzed: the Turin training cohort (n=574; males 57%, median age 65, 28–90 years; follow-up [FU] 38.6, 21.3–52.3 months; incident HCC: 54 [10.0%]) and the Milan external test cohort (n=372; males 56%, median age 66, 24–92 years, FU 48.3, 34.6–51.9 months; incident HCC: 22 [5.9%]). Post-DAA serum PIVKA-II was measured by Lumipulse G system (Fujirebio, Japan). Model performance was assessed by Harrell’s C-index and cumulative dynamic area under the curve (AUC). Results. Using a penalized Cox regression, a model including PIVKA-II values combined with age, gender, BMI (bosdy mass index), AST (aspartate aminotransferase), γ-GT (gamma-glutamyl transpeptidase), albumin, total bilirubin, and triglycerides was derived from the training cohort (3-fold cross-validated C-index=0.80±0.03). In the external test cohort, the model showed C-index=0.78±0.01 with a 12-month AUC=0.89±0.03. When patients were grouped into 3 risk categories, HCC cumulative incidence was 1.6%, 3.5%, and 14.2% in the low-, medium-, and high-risk groups, respectively (log-rank test medium- vs. high-risk, p=0.020; Figure). Notably, no HCC occurred within 12-months FU in low- and medium-risk groups. Conclusions. Our artificial intelligence PIVKA-II-based model accurately predicted HCC development and may be useful to tailor personalized surveillance strategies in patients with HCV-related cirrhosis SVR to DAA.

Introduzione. Nonostante la recente disponibilità di farmaci antivirali ad azione diretta (DAA) per la cura dell’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV), nei pazienti con malattia di fegato in stadio avanzato (cirrosi epatica) permane un rischio significativo di sviluppo di epatocarcinoma (HCC). Recentemente, la proteina sierica indotta dall’assenza della vitamina K o antagonista-II (PIVKA-II) ha mostrato risultati promettenti come biomarcatore predittivo di epatocarcinoma (HCC). L’obiettivo del presente studio è stato quello di sviluppare e validare un modello basato sul PIVKA-II con l’ausilio dell’intelligenza artificiale per la stratificazione del rischio di sviluppo di HCC in pazienti con cirrosi epatica HCV-correlata responsivi a trattamento con DAA. Materiali e metodi. Sono state analizzate due coorti indipendenti di pazienti arruolati consecutivamente: la coorte di derivazione di Torino (n=574; maschi 57%, età media 65, 28–90 anni; follow-up [FU] 38,6, 21,3–52,3 mesi; HCC incidenza: 54 [10,0%]) e la coorte di validazione esterna di Milano (n=372; maschi 56%, età mediana 66, 24–92 anni, FU 48,3, 34,6–51,9 mesi; HCC incidenza: 22 [5,9%]). E’ stato misurato il PIVKA-II nel siero, dopo terapia con DAA, con il sistema Lumipulse G 600II (Fujirebio, Giappone). La performance del modello è stata valutata mediante statistica di Harrell (C-index) e area sotto la curva (AUC). Risultati. Utilizzando una regressione di Cox penalizzata, è stato sviluppato nella coorte di derivazione un modello che includeva i valori di PIVKA-II combinati con età, sesso, BMI, AST (aspartato aminotransferasi), γ-GT (gamma-glutamil transpeptidasi), albumina, bilirubina totale e trigliceridi, che ha mostrato una buona accuratezza per la predizione di HCC (C-index = 0,80±0,03). Nella coorte di validazione esterna, il modello ha mostrato un C-index pari a 0,78±0,01 con una AUC a 12 mesi di 0,89±0,03. Quando i pazienti sono stati raggruppati in 3 categorie di rischio, l'incidenza cumulativa di HCC è stata rispettivamente dell'1,6%, 3,5% e 14,2% nei gruppi a basso, medio e alto rischio (test log-rank: rischio medio vs. alto, p=0,020). In particolare, nessun HCC si è verificato entro 12 mesi di FU nei gruppi a basso e medio rischio. Conclusioni. Il nostro modello di intelligenza artificiale basato su PIVKA-II ha mostrato una buona accuratezza per la predizione di HCC e potrebbe consentire di definire strategie di sorveglianza personalizzata per i pazienti con cirrosi HCV-correlata responsivi a trattamento con DAA.