Correlazione genotipo-fenotipo in una coorte di pazienti con sindrome di Alport

Alport syndrome is an inherited disease caused by the presence of pathogenic variants in the COL4A3, COL4A4 and COL4A5 genes that affect type IV collagen α3α4α5 network of basement membranes, particularly glomerular membranes. Clinically, the disease has a highly heterogeneous presentation with different modes of transmission, including autosomal dominant, autosomal recessive, or X-linked, depending on the gene involved. Digenic inheritance forms have also been described. The aim of this thesis is to understand whether the type of genetic lesion can allow prediction of the clinical course of the disease. For this purpose, a large case series of Alport patients with positive genetic testing was studied. The results indicate that nonsense mutations and deletions are generally associated with an earlier onset of the disease and a more rapid progression. Missense mutations affecting glycine residues, which are essential for the stability of the molecule, are also associated with a severe phenotype, while other missense and hypomorphic variants cause a milder effect on α chains, so they are generally related to a more indolent disease. Finally, three families with digenic variants are described. In male individuals with nontruncating variants in COL4A5, the additional variant in COL4A3 or COL4A4 can be neutral, pejorative or protective, depending on the nature of the variant itself. Female patients with a nontruncating variant in COL4A5 and a variant in COL4A3 or COL4A4 may have an increased risk of progression. In the context of digenic Alport disease, the copresence of variants in COL4A3 and COL4A4 may also modify the disease equally in both sexes. In conclusion, the identification of the causative genetic variant adds significant information about the progression of renal and extrarenal disease of patients, so it has considerable prognostic significance.

La sindrome di Alport è una patologia ereditaria causata dalla presenza di varianti patogenetiche nei geni COL4A3, COL4A4 e COL4A5 che influenzano la rete di collagene IV α3α4α5 delle membrane basali, in particolare quelle glomerulari. Da un punto di vista clinico, la malattia ha una presentazione fortemente eterogenea con differenti modalità di trasmissione, tra cui quella autosomica dominante, autosomica recessiva o legata all’X, a seconda del gene coinvolto. Inoltre, sono descritte forme ad ereditarietà digenica. L’obiettivo di questa tesi è di comprendere se il tipo di lesione genetica può consentire di predire l’andamento clinico della patologia. Allo scopo è stata studiata un’ampia casistica di pazienti Alport con test genetico positivo. I risultati indicano che le mutazioni nonsenso e le delezioni sono generalmente associate a una malattia con esordio più precoce e progressione più rapida. Le mutazioni missenso che colpiscono residui di glicina essenziali per la stabilità della molecola sono anch’esse associate a un fenotipo grave, mentre altre varianti missenso e ipomorfe provocano un effetto più mite sulle catene α, per cui sono generalmente correlate ad una malattia più indolente. Infine, sono descritte tre famiglie con varianti digeniche. In individui di sesso maschile con varianti non troncanti in COL4A5, la variante addizionale in COL4A3 o COL4A4 può essere neutra, peggiorativa o protettiva, in modo dipendente dalla natura della variante stessa. Pazienti femmine con una variante non troncante in COL4A5 e una variante in COL4A3 o COL4A4, potrebbero avere un maggior rischio di progressione. Nell’ambito della malattia di Alport digenica, anche la copresenza di varianti in COL4A3 e di COL4A4 può modificare la malattia allo stesso modo in entrambi i sessi. In conclusione, l’identificazione della variante genetica causativa aggiunge informazioni significative sulla progressione della malattia renale ed extrarenale dei pazienti, per cui ha notevole rilevanza prognostica.