The innovation of modeling microcephaly in human cortical brain organoids

Cortical brain organoids are in vitro models that aim to mimic the early development and architecture of the human brain. The profound differences between the species in the brain cortex explain the use of human cell- derived cortical organoids over animal models. However, cortical organoids are still an in vitro system unable to recapitulate the entire complexity of the human brain. These models have been used to study the etiology of a pathological condition called microcephaly characterized by the reduction in the head circumference due to a decrease in brain growth. Microcephaly is often concomitant with other neurodevelopmental disorders (i.e., intellectual disability, autism spectrum disorder, and epilepsy). Using cortical brain organoids, researchers were able to investigate cellular and molecular mechanisms involved in primary and environmental-induced microcephaly. This thesis presents three distinct studies in which human cortical organoids have been exploited to demonstrate the causality relationship between the improper neural progenitor proliferation, differentiation, and abnormalities in centrosome structures and the pathology.

Gli organoidi corticali cerebrali sono modelli in vitro impiegati nel modellare le prime fasi dello sviluppo e l’architettura del cervello umano. La profonda differenza della corteccia cerebrale tra le specie spiega l’utilizzo di organoidi corticali da derivazione cellulare umana rispetto ai modelli animali. Tuttavia, gli organoidi corticali sono un modello in vitro, per cui non sono in grado di riassumere la totale complessità del cervello umano. I modelli di organoidi sono stati usati per studiare l’eziologia di una condizione patologica nominata microcefalia, caratterizzata da una riduzione della circonferenza cranica a causa di una riduzione della crescita cerebrale. La microcefalia è spesso concomitante ad altri disturbi del neurosviluppo, ad esempio disabilità intellettiva, disturbi dello spettro autistico ed epilessia. I ricercatori, utilizzando organoidi corticali cerebrali sono stati in grado di investigare i meccanismi cellulari e molecolari della microcefalia primaria e di quella indotta da fattori ambientali. La seguente tesi presenta tre studi distinti in cui gli organoidi corticali sono stati usati per dimostrare la relazione tra la scorretta proliferazione dei progenitori neurali, la differenziazione, le anomalie nelle strutture centrosomali e la patologia.