Il ruolo delle anidrasi carboniche nello sviluppo dei tumori e in applicazioni di Imaging Molecolare

Carbonic anhydrases (CAs) are a family of transmembrane proteins known to play a major role in tumor pH deregulation. CAs catalyze the reversible hydration of carbon dioxide into bicarbonate ions and protons. 15 different isoforms of human carbonic anhydrases have been identified, but only carbonic anhydrases IX and XII have been involved in the process of tumorigenesis, cancer progression and metastasis formation. Recent studies have focused on CAIX, as its expression has been associated with very aggressive forms of solid tumors, increased metastatic behavior, and resistance to chemotherapy and radiotherapy. In this thesis, the results of recent research on the inversion of the pH gradient in tumors and the central role that CAIX plays in the tumor microenvironment have been analyzed. These studies have highlighted the high prognostic value of the enzyme as a biomarker of breast and kidney tumors through the use of molecular imaging techniques such as PET or MRI. The development of CAIX-specific diagnostic protocols required the design of probes, in which the contrast agent was conjugated with molecules capable of binding the enzyme. The results of some studies on CAIX ligands are also very promising in the therapeutic field, since these molecules, by inhibiting the enzyme, can modulate the process of inversion of the pH gradient in the tumor environment.

Le anidrasi carboniche (CAs) sono una famiglia di proteine transmembrana note per avere un ruolo preponderante nella deregolazione del pH tumorale. Le CAs catalizzano l’idratazione reversibile dell’anidride carbonica in ioni bicarbonato e protoni. Sono state identificate 15 diverse isoforme di anidrasi carboniche umane, ma solamente le anidrasi carboniche IX e XII sono state coinvolte nel processo di tumorigenesi, di progressione del cancro e nella formazione di metastasi. Recenti studi si sono soffermati sulla CAIX, in quanto la sua espressione è stata associata a forme di tumori solidi molto aggressivi, ad un aumento del comportamento metastatico e alla resistenza alla chemioterapia e radioterapia. In questo lavoro di tesi sono stati analizzati i risultati di recenti ricerche sull’inversione del gradiente di pH nei tumori e il ruolo centrale che svolge CAIX nel microambiente tumorale. Tali studi hanno evidenziato l’alto valore prognostico dell’enzima come biomarcatore di tumori mammari e renali mediante l’utilizzo di tecniche di Imaging Molecolare come PET o MRI. Lo sviluppo di protocolli diagnostici specifici per la CAIX ha richiesto la progettazione di sonde, in cui l’agente di contrasto è stato coniugato con molecole in grado di legare l’enzima. I risultati di alcuni studi sui ligandi della CAIX risultano molto promettenti anche in campo terapeutico, poiché tali molecole, inibendo l’enzima possono modulare il processo di inversione del gradiente di pH nell’ambiente tumorale.