Animal Models for studying Neuroinflammation in Diabetic Neuropathy

Diabetes is a chronic and progressive disease associated with high blood glucose level. Several complications arise from diabetes, the most common and severe one is diabetic neuropathy. The onset of diabetic neuropathy usually triggers an inflammatory response in both central and peripheral nervous system, resulting in neuroinflammation. Symptoms provoked by neuroinflammation can vary from person to person and be more or less severe, but in general they comprehend neuropathic pain, hypersensitivity, tickling and muscle weakness. Currently, there are no definitive cures but just therapies that aim to handle or slow down the progression of the disease, which is why it is essential for research not to stop and focus on prevention. In this thesis I have examined three articles developing different animal models in mouse to investigate how neuroinflammation affects diabetic neuropathy and to explore potential novel therapies that may emerge based on the findings. The experimental models were: - a type 1 diabetes model obtained in a transgenic mice that do not express the receptor for advanced glycation end products, a key player in proinflammatory macrophages polarization, and the consequent insulin signaling dysregulation in the peripheral nervous system; - a type 1 diabetes model to investigate the role of the insulin growth factor 1 (IGF-1) in spinal microglial cells and the subsequent alterations in sensory transmission the spinal dorsal horn; - a type 2 diabetes model based on transgenic Leprdb/db Mice to assess a new method of macrophage-specific tracking both in vitro and in vivo and opening the pathway for a potential new system to tailor therapeutic interventions directly targeting macrophages; Results provide new perspectives to understand the mechanisms of neuroinflammation in the onset of diabetic neuropathy.

Il diabete è una malattia cronica e progressiva associata a livelli elevati di glucosio nel sangue. Diverse complicazioni derivano dal diabete, la più comune e grave è la neuropatia diabetica. L'insorgenza della neuropatia diabetica di solito scatena una risposta infiammatoria sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico, risultando in neuroinfiammazione. I sintomi provocati dalla neuroinfiammazione possono variare da persona a persona e essere più o meno gravi, ma in generale comprendono dolore neuropatico, ipersensibilità, formicolio e debolezza muscolare. Attualmente non esistono cure definitive, ma solo terapie che mirano a gestire o rallentare la progressione della malattia, motivo per cui è essenziale che la ricerca non si fermi e si concentri sulla prevenzione. In questa tesi ho esaminato tre articoli che sviluppano diversi modelli animali di topi per indagare su come la neuroinfiammazione influisce sulla neuropatia diabetica e per esplorare potenziali nuove terapie che possono emergere in base ai risultati. I modelli sperimentali erano: - un modello di diabete di tipo 1 ottenuto in topi transgenici che non esprimono il recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata, un attore chiave nella polarizzazione dei macrofagi proinfiammatori, e la conseguente disregolazione dell'insulina nel sistema nervoso periferico; - un modello di diabete di tipo 1 per indagare il ruolo del fattore di crescita dell'insulina 1 (IGF-1) nelle cellule microgliali spinali e le conseguenti alterazioni nella trasmissione sensoriale del corno dorsale spinale; - un modello di diabete di tipo 2 basato sui topi Leprdb/db transgenici per valutare un nuovo metodo di tracciamento specifico dei macrofagi sia in vitro che in vivo, aprendo la strada a un potenziale nuovo sistema per adattare le terapie intervenendo direttamente sui macrofagi. I risultati forniscono nuove prospettive per comprendere i meccanismi della neuroinfiammazione nell'insorgenza della neuropatia diabetica.