Valutazione pan-cancer della morte cellulare programmata apoptotica e non apoptotica

Introduction Apoptosis, necroptosis, pyroptosis, ferroptosis, and netosis are several programmed cell death pathways that play important roles in cancer development and treatment. These cell death modes are often dysregulated during neoplastic onset and progression, resulting in survival and proliferation of cancer cells. In this paper we will examine the mechanisms and effects of pathways at the pan-cancer level. Particular attention will be reserved for gene expression, the impact of expression on patient prognosis, and the correlation with the immune infiltrate characterizing the tumor microenvironment. Materials and Methods The study was conducted on datasets obtained from the TCGA and cBioPortal portals and the CIBERSORT deconvolution tool, with the support of the R programming language for analysis. Signatures of genes related to the 5 cell death pathways were identified through review of literature and biological annotation databases. An initial differential analysis of gene expression was performed by Kruskall-Wallis and Wilcoxon statistical tests. Cox regression was applied to each gene for survival analysis, and Spearman's rank correlation test was applied to assess the correlation between gene expression and immune infiltrate. Enrichment analyses using Fisher's exact test and clustering helped in the interpretation and visualization of the obtained results. Finally, the relationships between the different groups of defined genes were evaluated by PPI networks extracted from the STRING database. Results and Discussion Comparison of gene expression distributions on different tumor types revealed greater variability in general cell death-related genes on a subset of tumors, particularly CHOL, DLBC, UCS, ACC, MESO, and ESCA. In the last two tumor classes, along with PAAD and UVM as well, the largest sets of statistically significant prognostically significant genes were identified, and it was possible to differentiate these sets according to the different types of cell death and the immune populations most involved. This preliminary analysis allowed interesting conclusions to be made for conducting future more in-depth studies.

Introduzione Apoptosi, necroptosi, piroptosi, ferroptosi e netosi sono diverse vie di morte cellulare programmata che svolgono ruoli importanti nello sviluppo e nel trattamento del cancro. Queste modalità di morte cellulare sono spesso disregolate durante l’insorgenza e la progressione neoplastica, con conseguente sopravvivenza e proliferazione delle cellule tumorali. In questo elaborato esamineremo i meccanismi e gli effetti dei pathway a livello pan-cancer. Particolare attenzione verrà riservata all’espressione genica, all’impatto dell’espressione sulla prognosi dei pazienti e alla correlazione con l’infiltrato immunitario caratterizzante il microambiente tumorale. Materiali e Metodi Lo studio è stato condotto su datasets ottenuti dai portali TCGA e cBioPortal e dal tool di deconvoluzione CIBERSORT, con il supporto del linguaggio di programmazione R per le analisi. Sono state identificate le signatures di geni relativi ai 5 pathway di morte cellulare attraverso revisione della letteratura e dei database di annotazione biologica. Una prima analisi differenziale dell’espressione genica è stata effettuata tramite i test statistici Kruskall-Wallis e Wilcoxon. Per l’analisi di sopravvivenza è stata applicata una regressione di Cox su ogni gene, mentre il test di correlazione per ranghi di Spearman è stato applicato per valutare la correlazione tra l’espressione genica e l’infiltrato immunitario. Le analisi di arricchimento usando il test esatto di Fisher e il clustering hanno aiutato nell’interpretazione e nella visualizzazione dei risultati ottenuti. Infine, le relazioni tra i diversi gruppi di geni definiti sono state valutate tramite reti PPI estratte dal database STRING. Risultati e Discussione Il confronto delle distribuzioni di espressione genica su diversi tipi di tumore ha permesso di evidenziare una maggiore variabilità in generale dei geni legati alla morte cellulare su un sottoinsieme di tumori, in particolare CHOL, DLBC, UCS, ACC, MESO e ESCA. Nelle ultime due classi di tumore, assieme anche a PAAD e UVM, sono stati identificati i maggiori set di geni statisticamente significativi a livello prognostico ed è stato possibile differenziare questi set secondo le diverse tipologie di morte cellulare e le popolazioni immunocitarie coinvolte maggiormente. Tale analisi preliminare ha permesso di trarre interessanti conclusioni per condurre futuri studi più approfonditi.