Potenziali approcci terapeutici per contrastare Monkeypox Virus

The outbreak of Monkeypox Virus (MPXV) started in Africa in 2017 and rapidly spread to other non-endemic countries such as Europe, USA, and Canada, becoming officially a Public Health Emergency of International Concern in 2022. This virus easily spreads and cause severe symptoms, especially to vulnerable individuals for whom such infection can become lethal. Currently there are no universally approved antivirals to treat these infections, aside from that previously used against Smallpox Virus (SPXV) infections, which however cause important side effects and lack of relevant scientific evidences for a clinical use against MPXV. This thesis aims to analyze three potential therapeutic approaches to address MPXV infections. Tecovirimat (TPOXX) is the only drug inherited from the therapy against SPXV that shows an inhibitory activity against MPXV both in vivo and in vitro, resulting efficient in diminishing the viral titer in the lung, which constitute the main site of viral replication. Conversely to TPOXX, the antibiotic nitroxoline is identified as a direct anti-MPXV antiviral targeting two cellular pathways involved in the viral replication which does not select viral resistant strains in vitro. Finally, a derivative of the methylene blue analogue PAV-866, hence the PAV-164 molecule, possesses a broad-spectrum antiviral action against different Orthopoxviruses, being endowed with a mechanism of action able to inhibit the binding, fusion and entry phases of virus replication. These molecules could find a clinical application to treat infected patients and reduce the course of the disease, limiting the contagiousness of the virus especially in endemic areas which constitute the main reservoir of the epidemic.

L’epidemia da Monkeypox Virus (MPXV) ha avuto origine in Africa nel 2017, ma presto si è diffusa in paesi non endemici quali l’Europa, gli USA e il Canada, diventando ufficialmente un’emergenza di sanità pubblica a livello internazionale nel 2022. Il virus si diffonde facilmente e può causare sintomi gravi, soprattutto nel caso di soggetti fragili in cui l’infezione può risultare letale. Attualmente non esistono antivirali universalmente approvati contro queste infezioni, se non quelli precedentemente usati nei confronti di Smallpox Virus (SPXV) che causano però importanti effetti collaterali e mancano di forti evidenze scientifiche per poter essere impiegati contro MPXV. Questa tesi si propone di analizzare tre potenziali approcci terapeutici per trattare le infezioni da MPXV. Tecovirimat (TPOXX) è l’unico farmaco ereditato dalla terapia contro SPXV che dimostra una forte attività inibitoria verso MPXV sia in vitro che in vivo, risultando efficace nel diminuire la carica virale nei tessuti polmonari, sede principale della replicazione del virus. L’antibiotico nitroxolina è individuato come antivirale anti-MPXV diretto contro due vie di segnalazione cellulari coinvolte nella replicazione del virus il cui impiego in vitro risulta maggiormente sicuro rispetto a TPOXX, poiché non seleziona ceppi resistenti. Infine, il derivato strutturale dell’analogo del blu di metilene PAV-866, ossia PAV-164, possiede azione antivirale ad ampio spettro contro gli Orthopoxvirus e un meccanismo d’azione in grado di inibire le fasi di legame, fusione ed entrata virale nelle cellule infettate. Queste molecole potrebbero trovare un’applicazione clinica nel trattamento dei pazienti infetti col fine di ridurre il decorso della malattia e la gravità della sintomatologia, oltre che limitare la contagiosità del virus, soprattutto nei luoghi endemici che rappresentano il principale serbatoio dell’epidemia.