Inibizione dell'autofagia nel trattamento del tumore al pancreas

Pancreatic cancer is one of the tumors with the highest mortality in relation with its incidence, with a five-year-survival of 5 years after the diagnosis for all the stages around 10% or lower. Even after decades of research, only limited progress was achieved, bringing a marginal improvement to the life expectancy of the affected patients. Recently, the inhibition of the autophagy pathway together with other therapeutic agents has provided very promising preliminary results, laying the foundation for a new anti-tumoral approach. Although the importance of autophagy in the pancreatic cancer has already been highlighted, its inhibition resulted in very disappointing results as monotherapy, while a combined therapeutic strategy could lead to more efficient results in the limiting of the tumoral mass. From a metabolic standpoint, the autophagy pathway consists in the acquisition of materials for the biosynthesis and the generation of ATP through the recycling of cellular components. Furthermore it could enable the metabolic switch from the Krebs cycle to glycolysis, thanks to the degradation of functional mitochondria, with the further advantage of a reduction of reactive oxygen species (ROS). There could be many possible effective combinations, for example a concomitant inhibition of MEK 1/2 or the use of compounds able to increase the ROS in the neoplastic cells. Another aspect that has been recently discovered by two independent laboratories is the role of autophagy in the degradation of the Major Histocompatibility Complex 1 (MHC-1), that is altered in pancreatic tumoral cells, thus allowing its escape from the immune surveillance of the host. This could explain the peculiar resistance of pancreatic cancers to immunotherapy. In conclusion, a combination between the inhibition of autophagy and other agents could be effective in reducing the tumoral bulk through different mechanisms, such as the interference in biosynthetic metabolic pathways, the reduction of cellular ROS, and the reactivation of the immune system.

Il tumore al pancreas è uno dei tumori con più alta mortalità in relazione alla sua incidenza, con una sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi combinata per tutti gli stadi minore del 10%. A discapito di decenni di studi sono stati conseguiti progressi limitati, i quali sono stati in grado di aumentare l’aspettativa di vita delle persone affette da questa patologia solamente in modo marginale. Recentemente, l’inibizione della via autofagica in combinazione con altri agenti terapeutici ha fornito risultati preliminari promettenti, ponendo le basi per un nuovo approccio anti-tumorale. Benché fosse già stata evidenziata l’importanza dell’autofagia nel tumore al pancreas, la sua inibizione aveva dato scarsi risultati come monoterapia, ma una terapia combinata potrebbe condurre a risultati più efficaci in termini di controllo della massa tumorale. Da un punto di vista metabolico, la via autofagica favorisce l’acquisizione di componenti per la biosintesi e la generazione di ATP attraverso il riciclo di componenti cellulari e potrebbe anche facilitare lo switch metabolico dal ciclo di Krebs alla glicolisi, aumentando la degradazione dei mitocondri ancora funzionali, con l’ulteriore vantaggio in questo modo di ridurre le specie reattive dell’ossigeno (ROS). Diverse sembrano le possibili combinazioni che potrebbero essere efficaci, come una contemporanea inibizione di MEK 1/2 o in alternativa l’utilizzo di composti in grado di aumentare i ROS. Un altro aspetto che ultimamente è emerso dagli studi di due laboratori indipendenti fra loro è il ruolo dell’autofagia nella degradazione del Complesso Maggiore di Istocompatibilità (MHC-1), alterata nelle cellule tumorali pancreatiche, cosi favorendo l’evasione dall’immunosorveglianza dell’ospite, fattore che potrebbe spiegare la resistenza di queste cellule all’immunoterapia. In conclusione, la combinazione dell’inibizione dell’autofagia con altri agenti potrebbe avere un’efficacia terapeutica nel ridurre la massa tumorale attraverso diversi meccanismi d’azione, quali l’interferenza nelle vie metaboliche per la biosintesi, il controllo dei ROS cellulari e la riattivazione del sistema immunitario.