Cellular Senescence and Cancer: the use of pro-senescence and senolytic therapy to kill cancer cells

According to the WHO cancer is the first leading cause of death worldwide, accounting for ten million deaths in 2020. Conventional anticancer therapeutics, such as chemotherapy or radiotherapy are known to induce senescence in cancer cells by inducing DNA damage and leading to the initiation of senescence through the activation of the p53–RB pathways via ATM–CHK2 and ATR–CHK1 kinases. Senescence is an irreversible form of long-term cell-cycle arrest, caused by excessive intracellular or extracellular stress or damage. It is characterized by the arrest of the cell cycle in the G1 phase as a protective mechanism to prevent malignant transformation following exposure to a stressor. Despite this positive role, senescence is involved in different aging-related disorders including cancer, and it is also the cause of cancer relapse and drug resistance, due to the double role of the Senescence-associated secretory phenotype (SASP). Throughout this thesis, it has been proposed a ‘one-two punch’ sequential treatment of cancer with pro-senescence therapy followed by senolytic therapy, explaining the different methods by which it is possible to drive a cancer cell into senescence and how to kill cancer senescent cells with senolytic agents, such as, Navitoclax.

Secondo l'OMS, il cancro è la principale causa di morte nel mondo, con dieci milioni di decessi nel 2020. Le terapie antitumorali convenzionali, come la chemioterapia o la radioterapia, sono note per indurre la senescenza nelle cellule tumorali attraverso il danneggiamento del DNA e l'attivazione delle vie p53-RB tramite le chinasi ATM-CHK2 e ATR-CHK1. La senescenza è una forma irreversibile di arresto a lungo termine del ciclo cellulare, causata da uno stress o danneggiamento intracellulare o extracellulare e caratterizzata dall'arresto del ciclo cellulare nella fase G1 come meccanismo protettivo per prevenire la trasformazione maligna dopo l'esposizione a uno stress. Nonostante questo ruolo positivo, la senescenza è coinvolta in diversi disturbi legati all'invecchiamento, tra cui il cancro, ed è anche la causa di recidive tumorali e resistenza ai farmaci, a causa del duplice ruolo del fenotipo segreto associato alla senescenza (SASP). In questa tesi, viene proposto un trattamento sequenziale a 'colpo uno-due' del cancro con una terapia pro-senescenza seguita da una terapia senolitica, spiegando i diversi metodi con cui è possibile indurre una cellula tumorale alla senescenza e come uccidere le cellule senescenti con agenti senolitici, come il Navitoclax.