“VITAMINA D E SIRTUINE: RUOLO NELL’INVECCHIAMENTO PRECOCE E NELLO SVILUPPO DI MALATTIE CORRELATE ALL’ETA’”

Premature aging is a progressive pathological phenomenon characterized by genetic, epigenetic and environmental causes. This condition is represented by a series of events that occur at the cellular level and that later result in various age-related pathologies. The mechanisms involved are the alteration of autophagy, mitochondrial dysfunction, the development of inflammation, the deregulation of calcium levels, the production of oxygen radical species and DNA damage. Today one of the main challenges of medicine is to prevent premature aging and the onset of diseases related to it, allowing a prolongation and improvement of the quality of life of each individual. This paper aims to describe the main characteristics and mechanisms underlying premature aging, focusing on the essential role played by vitamin D and sirtuins in combating this phenomenon. Vitamin D is an essential micronutrient for human health that can be synthesized in the skin through ultraviolet B rays or acquired from the diet. Sirtuins, on the other hand, are a class of histone deacetylases that consume one molecule of nicotinamide adenine dinucleotide for each acetyl group they remove from the protein substrate. Both are involved in molecular pathways that aim to counteract pathological aging. Sirt1 deacetila protein substrates to exert its neuroprotective effects, including decreasing oxidative and inflammatory stress, increases autophagy, increases levels of nerve growth factors, and maintains neural integrity that influences neuronal development and function in aging or neurological disorder. Currently, Sirt1 is considered a potential therapeutic target for the treatment of neurodegenerative diseases. Today, one of the main challenges in the global health sector is to combat vitamin D deficiency. It is estimated that more than 1 billion people worldwide have vitamin D deficiency or insufficiency. In addition, many studies have shown that its deregulation is associated with premature aging. Vitamin D can exert antioxidant and anti-inflammatory action, reducing oxidative stress and inflammation that can negatively affect autophagy. In addition, vitamin D has a beneficial effect on aging because it protects DNA from endogenous and exogenous damage, whose accumulation over time is associated with aging and the risk of developing age-related diseases. Very recent studies have discovered the interaction between the signaling pathways controlled by these two classes of molecules and have demonstrated the mutual control that the two substances exert over each other. This reciprocal modulation and the anti-aging effect of both molecules lead us to think of a mechanism of mutual enhancement of their activities but also of control with respect to excessive signaling. Finally, three age-related pathologies are considered in this thesis: neurodegenerative disease, bone loss and sarcopenia. Taking inspiration from the results obtained in three recent articles, the molecular mechanisms, effects and therapeutic applications of vitamin D and sirtuins are highlighted. In conclusion, the general description of the mechanisms underlying the cross-talk between vitamin D and sirtuins, and the experimental evidence discussed in this thesis, shed new light on the importance of these molecules in aging and lay new foundations for future clinical and therapeutic investigations, not only in aging-related diseases.

L’invecchiamento precoce è un fenomeno patologico progressivo caratterizzato da cause genetiche, epigenetiche ed ambientali. Tale condizione è rappresentata da una serie di eventi che si manifestano a livello cellulare e che in seguito sfociano in varie patologie correlate all’età. I meccanismi coinvolti sono l’alterazione dell’autofagia, il disfunzionamento mitocondriale, lo sviluppo dell’infiammazione, la deregolazione dei livelli di calcio, la produzione di specie radicaliche dell’ossigeno ed il danno al DNA. Oggi una delle principali sfide della medicina è quella di prevenire l’invecchiamento precoce e l’insorgenza delle malattie ad esso correlate, permettendo un prolungamento ed un miglioramento della qualità della vita di ciascun individuo. Questo elaborato ha l’obiettivo di descrivere le principali caratteristiche ed i meccanismi alla base dell’invecchiamento precoce, soffermandosi sull’essenziale ruolo ricoperto dalla vitamina D e dalle sirtuine nel contrastare tale fenomeno. La vitamina D è un micronutriente essenziale per la salute umana che può essere sintetizzato nella pelle tramite i raggi ultravioletti B oppure acquisito dalla dieta. Le sirtuine, invece, sono una classe di istone deacetilasi che consumano una molecola di nicotinamide adenina dinucleotide per ogni gruppo acetile che rimuovono dal substrato proteico. Entrambe sono coinvolte in pathways molecolari che mirano a contrastare l’invecchiamento patologico. Sirt1 deacetila substrati proteici per esercitare i suoi effetti neuroprotettivi, tra cui la diminuzione dello stress ossidativo ed infiammatorio, incrementa l'autofagia, aumenta i livelli di fattori di crescita nervosa e mantiene l'integrità neurale che influenza lo sviluppo e la funzione neuronale nell'invecchiamento o nel disturbo neurologico. Attualmente, Sirt1 è considerato un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento delle malattie neurodegenerative. Oggi una delle principali sfide in ambito sanitario, a livello globale, consiste nel contrastare la carenza di vitamina D. Si stima che più di 1 miliardo di persone al mondo presenti carenza o insufficienza di vitamina D. Inoltre, molti studi hanno dimostrato che la sua deregolazione è associata all’invecchiamento precoce. La vitamina D può esercitare un'azione antiossidante e anti-infiammatoria, riducendo lo stress ossidativo e l'infiammazione che possono influenzare negativamente l'autofagia. Inoltre la vitamina D ha un effetto benefico nell’invecchiamento poiché’ protegge il DNA da danni endogeni ed esogeni, il cui accumulo nel tempo è associato all'invecchiamento ed al rischio di sviluppare malattie correlate all'età. Studi molto recenti hanno scoperto l’interazione tra le vie di segnalazione controllate da queste due classi di molecole e hanno dimostrato il controllo reciproco che le due sostanze esercitano l’una sull’altra. Questa modulazione reciproca e l’effetto anti-aging di entrambe le molecole inducono a pensare ad un meccanismo di potenziamento reciproco delle loro attività ma anche di controllo rispetto ad una segnalazione eccessiva. In questa tesi vengono infine prese in considerazione tre patologie correlate all’età: la malattia neurodegenerativa, la perdita di osso e la sarcopenia. Prendendo spunto dai risultati ottenuti in tre recenti articoli, vengono evidenziati i meccanismi molecolari, gli effetti e le applicazioni terapeutiche della vitamina D e delle sirtuine. In conclusione, la descrizione generale dei meccanismi alla base del cross-talk tra vitamina D e sirtuine, e le evidenze sperimentali discusse in questa tesi, gettano una nuova luce sull’importanza di queste molecole nell’invecchiamento e pongono nuove basi per future indagini cliniche e terapeutiche, non solo nelle patologie correlate all’invecchiamento.