INTERAZIONE FARMACOLOGICA TRA FARMACI A BASE DI PLATINO E SORAFENIB IN CELLULE TUMORALI UMANE

I composti del platino sono farmaci molto efficaci ed ampiamente utilizzati come antitumorali ad azione citotossica. Il più semplice degli agenti antineoplastici organometallici, il cisplatino, è utilizzato nel trattamento del cancro ovarico, testicolare e nel cancro avanzato della vescica. La sua applicazione è limitata poiché il tumore sviluppa resistenza in seguito a somministrazioni ripetute del farmaco. Il carboplatino, altro complesso del Pt(II) planare quadrato, forma gli stessi intermedi idrati citotossici del cisplatino ma a velocità più lenta ed è quindi un agente chemioterapico meno potente, meno tossico. Il carboplatino è utilizzato in monoterapia o in associazione con altri agenti antineoplastici. Le forme idrate del carboplatino come del cisplatino, essendo cariche positivamente sono facilmente attaccate dai nucleofili del DNA ed inducono la formazione degli addotti Pt-DNA che deformano la struttura terziaria del DNA. Sorafenib è un inibitore orale multichinasico che interferisce con la cascata intracellulare Ras/Raf/MEK/ERK. Esso inibisce i recettori tirosin-chinasici espressi sulla superficie cellulare (VEGFR e PDGFR-β) e alcune serin/treonin-chinasi intracellulari (Raf-1, B-Raf wild type e mutante): tutte queste chinasi sono coinvolte nella proliferazione delle cellule tumorali e nell'angiogenesi tumorale. In monoterapia, sorafenib è stato approvato per il trattamento del nefrocarcinoma e dell'epatocarcinoma. L'associazione di sorafenib con carboplatin/paclitaxel è stata analizzata durante lo studio ESCAPE, di fase III, nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in fase avanzata [1] ed, inoltre, nello studio di fase II in pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale [2]. La combinazione, in entrambi gli studi, ha prodotto risultati clinici peggiori rispetto a quelli osservati nei pazienti trattati con la sola chemioterapia standard. Il presente studio è stato condotto, nell'ambito del progetto Erasmus, presso i laboratori del dipartimento di farmacia clinica dell'Università di Bonn. L'obiettivo di tale studio è l'analisi in vitro dell'interazione farmacologica tra i composti del platino (cisplatino o carboplatino) e sorafenib per poter individuare i meccanismi d'azione responsabili dei risultati clinici negativi di questa combinazione. Gli esperimenti sono stati condotti sulle cellule NSCLC di carcinoma polmonare H520 (cellule squamose) e H522 (cellule di adenocarcinoma) e sulle cellule di carcinoma ovarico A2780 (sensibili al cisplatino) e A2780cis (resistenti al cisplatino). Dalle indagini effettuate in vitro emerge che, l'interazione farmacologica tra cisplatino o carboplatino e sorafenib è di tipo antagonistico. Utilizzando la spettrometria di assorbimento atomico, si è potuto osservare che sorafenib diminuisce gli addotti Pt-DNA nelle cellule sensibili come conseguenza dell'antagonismo tra i farmaci. Inoltre, i risultati del Western blot hanno rivelato che i composti del platino e sorafenib mostrano un effetto opposto sulla cascata di segnalazione MAP-chinasi sviluppando una riduzione della fosforilazione di ERK. Riassumendo i risultati ottenuti, si può affermare che esiste un'interazione antagonistica nell'associazione tra i composti del platino e sorafenib. Ciò potrebbe essere dovuto ad una riduzione dell'accumulo del platino nella cellula, che potrebbe a sua volta essere provocato dall'inibizione, da parte di sorafenib, dei trasportatori deputati all'uptake cellulare del platino.