Sintesi e studio della stabilità di derivati NO-donatori della doxorubicina

La cura del cancro ha subìto negli ultimi decenni una notevole evoluzione. Tuttavia, vi sono casi in cui le cellule tumorali riescono ad eludere il trattamento con i chemioterapici, anche qualora si utilizzino combinazioni di più farmaci con diverso meccanismo d'azione. Questo fenomeno è noto come Multidrug Resistance (MDR), e può esplicarsi in un gran numero di casi con la sovraespressione di pompe di efflusso. La doxorubucina (DOXO), antibiotico antitumorale appartenente alla classe delle antracicline, fa parte dei farmaci il cui utilizzo è limitato dalla capacità delle cellule tumorali di sviluppare la MDR. Una molecola oggetto di studi riguardanti la correzione della MDR è l'ossido di azoto (NO). Si è visto che l'NO, in seguito alla reazione con specie radicaliche dell'ossigeno, può formare specie secondarie come il perossinitrito. Quest'ultimo è in grado di nitrare i residui tirosinici delle pompe di efflusso, inattivandole. Sulla base di questi concetti in passato, sono state sintetizzate alcune ¿multiturget drugs¿ in cui la DOXO fosse legata ad una porzione NO-donatrice (DOXO-NO). Scopo di questo lavoro di tesi è stata la progettazione di ulteriori multiturget drugs DOXO-NO in cui l'NO-donatore fosse legato non solo in posizione 14 ma anche in 4', con un legame ammidico, di norma più stabile chimicamente dell'estere. Inoltre si è pensato di ottimizzare la procedura sintetica per l'ottenimento dei nuovi derivati esterei DOXO-NO modulando la stabilità chimica e metabolica dei derivati e utilizzando sottostrutture NO-donatrici appartenenti alle tre diverse classi: esteri nitrici, furossani e NONOati. È stata studiata la stabilità dei composti in diversi mezzi utilizzando il metodo HPLC. Tutti i derivati ottenuti sono attualmente sottoposti ai test biologici in-vitro per la loro attività antitumorale.