Caratterizzazione dell'espressione delle proteine Nogo-A e Nogo Receptor 1 nel SNC adulto e loro coinvolgimento nella risposta degli astrociti reattivi in modelli di lesione corticale.

Nogo-A limits neurite structural plasticity, axonal regeneration, synaptic plasticity in the adult CNS and neurogenesis in the telencefalic subventricular zone. The best-known receptor of Nogo-A is NgR1, which, through the interaction with the adaptor Lingo-1 and the effectors TROY/p75 activates the RhoA/ROCK pathway, and finally regulates cytoskeleton dynamics. Literature shows that Nogo-A is expressed by myelin-forming-oligodendrocytes and by some neuronal populations in the adult CNS, whereas NgR1 is especially expressed in myelinated neurons and in subventricular neuronal adult stem cells. However, to date there is no in-depth and complete analyses of Nogo/NgR1 expression and role in astrocytes and in the neural stem cells of subgranular layer in the hippocampal dentate gyrus. Our studies reveal that NgR1 is expressed by neural stem cells of this neurogenic niche while Nogo-A is found in granule neurons, suggesting a role of these proteins in the regulation of adult neurogenesis similar to that demonstrated in the subventricular zone. Furthermore, Nogo-A is not expressed by adult CNS astrocytes, whereas NgR1 is expressed only by well-defined quiescent astroglial subpopulations. However, after cortical lesion such as focal ischemia or stab wound, NgR1 is over-expressed by cortical reactive astrocytes. On the other hand, neuronal and oligodendroglial Nogo-A levels are comparable to those of the intact cortex. Moreover, preliminary pharmacological experiments in vitro suggest that NgR1 may regulate the dynamics of astroglial scarring. Based on these data, NgR1 appears as a likely regulator of astrogliosis. Through interactions with NogoA or with other unknown ligands, NgR1 could modulate astrogliosis and glial scarring that restricts axonal regeneration after lesion.

Nogo-A è una proteina che regola negativamente la plasticità strutturale neuritica, la rigenerazione assonale, la plasticità sinaptica e la neurogenesi a livello della zona sottoventricolare dei ventricoli laterali del telencefalo. Il più noto recettore di Nogo-A è NgR1, che attraverso un complesso recettoriale formato dalla proteina adattatrice Lingo-1 e dall'effettore TROY/p75, porta all'attivazione di RhoA e della via di ROCK, regolando infine le dinamiche del citoscheletro. Dalla letteratura è noto che nel SNC adulto Nogo-A è espresso soprattutto dagli oligodendrociti che formano la guaina mielinica e in alcune popolazioni di neuroni, mentre NgR1 è presente soprattutto negli assoni mielinizzati e nelle cellule staminali neurali adulte della zona sottoventricolare (SVZ). A tutt'oggi tuttavia manca un'analisi approfondita e completa dell'espressione e del ruolo di queste due proteine nella popolazione astrocitaria e nelle cellule staminali presenti a livello della nicchia neurogenica subgranulare del giro dentato dell'ippocampo. Dai nostri studi è emerso che, a livello di questa nicchia neurogenica, NgR1 è espresso dalle cellule staminali mentre Nogo-A dei neuroni granulari, suggerendo un possibile ruolo di queste due proteine nella regolazione della neurogenesi adulta e nella migrazione/maturazione dei neuroblasti che potrebbe essere analogo a quello della SVZ. Nogo-A inoltre non è espresso negli astrociti del SNC intatto, mentre NgR1 è espresso solo in alcune sottopopolazioni astrocitarie in sedi specifiche. Tuttavia, in seguito a lesioni corticali di diverso tipo, quali l'ischemia focale e la lesione da taglio, NgR1 viene sovraespresso nella corteccia telencefalica dagli astrociti con un fenotipo reattivo, mentre i livelli di espressione di Nogo-A a livello neuronale e oligodendrogliale restano paragonabili alla condizione intatta. Manipolazioni farmacologiche in vitro indicano che NgR1 dopo lesione potrebbe regolare le dinamiche di formazione della cicatrice gliale. Sulla base di questi dati NgR1 potrebbe essere un regolatore dell'astrogliosi che, interagendo con NogoA o con ligandi alternativi, partecipa alla formazione della cicatrice gliale e alla limitazione della rigenerazione assonale nel SNC adulto.