Colesterolo e statine nella malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (MA) è la forma più comune di demenza nelle popolazioni occidentali affliggendo oggi più di 25 milioni di persone. La MA è caratterizzata dalla compromissione delle funzioni mentali che con l'avanzare del tempo rendono sempre più difficile svolgere le normali attività di vita quotidiana. Evento cruciale nella patogenesi della malattia è l'accumulo di amiloide Aβ, ma elementi caratteristici sono anche i grovigli neurofibrillari e le disfunzioni sinaptiche. La malattia è a patogenesi multifattoriale e l'età costituisce il principale fattore di rischio; tuttavia negli ultimi anni è stato suggerito anche un possibile effetto del colesterolo nella sua patogenesi, ipotizzando che un suo alterato metabolismo contribuirebbe alla compromissione neuronale alla base della malattia (1). Il colesterolo ha un ruolo molto importante nelle membrane cellulari, in particolare in alcuni domini chiamati lipid rafts, dove insieme agli sfingolipidi viene garantito lo sviluppo neuronale e il mantenimento della plasticità sinaptica. L'alterazione di tali domini porta a una variazione della composizione della membrana influenzando il processo di sintesi dell'amiloide Aβ noto come amiloidogenesi. Sono stati ipotizzati due modelli per correlare il ruolo del colesterolo nell'amiloidogenesi, a seconda della localizzazione dell'APP, delle secretasi sulla membrana cellulare e dei livelli di colesterolo di membrana. Il primo modello suggerisce che elevati livelli di colesterolo permettano di mantenere la rigidità e la struttura della membrana agevolando la via amiloidogenica per conservazione dei lipid rafts. Il secondo ipotizza invece un effetto benefico del colesterolo cerebrale, in cui la perdita di colesterolo nelle membrane neuronali aumenta la produzione di amiloide Aβ; ipotesi più riconosciuta e rafforzata dalla deficienza di Seladin-1, che collegata all'alterazione dei lipid rafts porta a una ridotta attivazione di plasmina e alla dislocazione di BACE-1 nelle frazioni di membrana contenenti APP, agevolando la via amiloidogenica (2). In base a queste osservazioni è stato ipotizzato un possibile ruolo delle statine nella MA. Questi farmaci, che agiscono non solo come agenti ipolipidemici ma anche attraverso numerosi effetti non necessariamente correlati al colesterolo, definiti pleiotropici, potrebbero costituire una possibile protezione dalla malattia agendo sulle numerose vie di segnale attraverso l'isoprenilazione ma anche sullo stress ossidativo e sulla risposta immunitaria (3). Sicuramente sarà necessario approfondire la relazione esistente tra MA, colesterolo e statine mediante studi mirati che tengano anche conto delle caratteristiche farmacocinetiche di ogni statina, che mostrano un effetto diverso a seconda della forma di demenza, del tempo di trattamento e della dose somministrata.