Nuovi approcci terapeutici per inibire la riattivazione della replicazione di HSV-1

Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) commonly causes relapsing infections affecting the skin, mouth, lips, eyes, and genitals. In worst-case scenarios, HSV-1 can also cause other serious infections, including encephalitis, meningitis, neonatal herpes, ocular infections and disseminated infections in immunosuppressed patients. HSV-1 is, therefore, a ubiquitous human pathogen that can have a significant impact on health. To date, in the absence of an effective vaccine, the treatment of HSV-1 infection is based on the use of antivirals to limit viral replication and the consequent development of symptoms during active infections and on the management of relapses. For the treatment of HSV-1 infection, antivirals belonging to the category of nucleoside analogues are used, such as Aciclovir (ACV) and Famciclovir (FCV) which are activated through phosphorylation by the viral thymidine kinase to inhibit DNA polymerase viral.19 Although effective, these drugs have several limitations: they often select resistant viral strains, affect only the lytic infection of HSV-1 and are not able to eradicate the latent infection; therefore, although they reduce the severity of the symptoms resulting from herpes simplex infection, they have no effect on the number and frequency of relapses. Furthermore, due to their poor penetrative capacity in the central nervous system, the action of nucleoside analogues is only modestly effective for most serious HSV diseases (such as, for example, herpetic encephalitis) 20. In recent years, therefore , the development of new therapeutic strategies capable of targeting latent infection and viral reactivation are becoming a priority medical necessity. In the present work, various approaches under development aimed at eradicating latent HSV-1 infection or inhibiting its reactivation will be discussed. The first article discusses the possibility of using the RNA interference phenomenon in order to inhibit the reactivation of HSV-1. In the other two, however, the use of genome editing is analyzed to allow targeted elimination or inactivation of the latent viral genomes of HSV-1 in host cells.

Il virus herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) causa comunemente delle infezioni recidivanti che interessano cute, bocca, labbra, occhi e genitali. Negli scenari peggiori HSV-1 è in grado di causare anche altre gravi infezioni, fra cui encefaliti, meningiti, herpes neonatale, infezioni oculari e infezioni disseminate nei pazienti immunodepressi. HSV-1 è, quindi, un patogeno umano ubiquitario che può avere un impatto significativo sulla salute. Ad oggi, in assenza di un vaccino efficace, il trattamento dell’infezione da HSV-1 si basa sull’utilizzo di antivirali per limitare la replicazione virale e il conseguente sviluppo di sintomi durante le infezioni attive e sulla gestione delle recidive. Per il trattamento dell’infezione da HSV-1 vengono utilizzati gli antivirali appartenenti alla categoria degli analoghi nucleosidici, come l’Aciclovir (ACV) e il Famciclovir (FCV) che si attivano tramite fosforilazione da parte della timidina chinasi virale per inibire la DNA polimerasi virale.19 Seppur efficaci, questi farmaci, presentano diversi limiti: spesso selezionano ceppi virali resistenti, influiscono solamente sull’infezione litica di HSV-1 e non sono in grado di eradicare l’infezione latente; quindi, nonostante riducano la gravità dei sintomi conseguenti all’infezione da herpes simplex, non hanno alcun effetto sul numero e sulla frequenza delle recidive. Inoltre, a causa della loro scarsa capacità penetrativa nel sistema nervoso centrale, l’azione degli analoghi nucleosidici è solo modestamente efficace per la maggior parte malattie gravi da HSV (come, ad esempio, l’encefalite erpetica) 20. Negli ultimi anni, quindi, lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche capaci di colpire l’infezione latente e la riattivazione virale stanno diventando una necessità medica prioritaria. Nel presente lavoro verranno trattati diversi approcci in via di sviluppo finalizzati ad eradicare l’infezione latente di HSV-1 o ad inibire la sua riattivazione. Nel primo articolo viene discussa la possibilità di utilizzare il fenomeno di RNAinterference al fine di inibire la riattivazione di HSV-1. Negli altri due, invece, viene analizzato l’utilizzo dell’editing genomico per consentire un’eliminazione o un’inattivazione mirata dei genomi virali latenti di HSV-1 nelle cellule ospite.