FARMACORESISTENZA E GLICOPROTEINA P (P-gp): REQUISITI STRUTTURALI PER L'INTERAZIONE TRA FARMACI E P-gp

Attualmente è riconosciuto che i trasportatori di efflusso di membrana, specialmente la glicoproteina P (P-gp) giochino un ruolo determinante nell'assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione e comportamento tossicologico di alcuni farmaci e molecole in via di progettazione.[ ] L'attivita' della P-gp, e di altre famiglie di trasportatori, rimane una delle problematiche più rilevanti per il successo della chemioterapia, problema conosciuto con il termine ¿multidrug resistance¿(MDR). Progettare razionalmente agenti in grado di eludere l'interazione con la P-gp è molto difficile . L'approccio più comune è quello di ridurre l'efficienza della pompa della P-gp aumentando la diffusione passiva attraverso le membrane cellulari degli agenti bioattivi.[ ] Allo scopo una strategia molto utilizzata e' quella di ridurre la capacità dei potenziali substrati della P-gp di formare legami idrogeno o aumentarne la lipofilia introducendo gruppi alogenati. In questa tesi si descrive il meccanismo con cui la P-gp riesce a riconoscere i composti come substrati e si riportano alcuni esempi in cui variazioni strutturali negli ¿scaffold¿ chimici possano ridurre l'interazione con la P-gp.