Applicazioni dell’ingegneria cristallina in farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

In the current pharmaceutical industry, about 80 % of drugs are designed, developed, and used in solid form due to the many advantages of such formulations. It is known, however, that the different solid forms in which an Active Pharmaceutical Ingredient (API) can be found strongly influence the physical-chemical and pharmaceutical properties of the final pharmaceutical product, including solubility, absorption, and bioavailability. In this context, with the aim of improving drug properties, in recent decades the attention of the scientific community has focused on the development of multicomponent crystalline systems, such as cocrystals and molecular salts, which allow modulating the physical-chemical and pharmacokinetic properties of pharmaceutical solids without compromising the structural integrity of the API. This approach has also proven to be effective in the formulation of drug-drug systems, which permit different pharmacological activities to be channelled into a single product. The design and development of multi-component crystalline systems in the pharmaceutical field is based on crystal engineering, an interdisciplinary science that deals with the design of crystalline structures, using knowledge derived from understanding the intermolecular interactions that prevail in molecular solids. The present master project consists of the application of the principles of crystal engineering to synthesise multicomponent crystalline systems of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), belonging to Class II of the Biopharmaceutics Classification System (BCS), i.e., having high permeability and low solubility, with pharmacologically accepted or having pharmacological activity molecules. Solid-state techniques, such as grinding and liquid-assisted grinding, and solution techniques, such as slurry and slow solvent evaporation, were employed in the synthesis of pharmaceutical supramolecular systems. The nature of the synthesised adducts was subsequently investigated by means of vibrational infrared spectroscopy (IR), solid-state nuclear magnetic resonance (ssNMR), powder X-ray diffraction (PXRD), and single crystal diffraction (SCXRD). ​

Nell’odierna industria farmaceutica, circa l’80 % dei farmaci viene progettata, sviluppata ed impiegata in forma solida grazie ai molteplici vantaggi che tale formulazione presenta. È noto, tuttavia, che le diverse forme solide di un principio farmacologicamente attivo (Active Pharmaceutical Ingredient, API) influiscono fortemente sulle proprietà chimico-fisiche e farmaceutiche del prodotto farmaceutico finale, tra cui la solubilità, l’assorbimento e la biodisponibilità. In tale contesto, con lo scopo ultimo di migliorare le proprietà del farmaco, negli ultimi decenni diverse discipline scientifiche hanno posto la loro attenzione sullo sviluppo di sistemi cristallini multicomponente, quali cocristalli e sali, i quali consentono di modulare in maniera sistematica le proprietà chimico-fisiche e farmacocinetiche dei solidi farmaceutici senza compromettere l’integrità strutturale dell’API. Tale approccio ha dimostrato, inoltre, di essere efficace nella formulazione di sistemi multi-farmaco, che consentono di convogliare in un solo prodotto diverse attività farmacologiche. La progettazione e lo sviluppo di sistemi cristallini multicomponente in campo farmaceutico, e, in particolare, di cocristalli, si basa sui principi del crystal engineering, scienza interdisciplinare che si occupa della progettazione di strutture cristalline, utilizzando le conoscenze che derivano dalla comprensione delle interazioni intermolecolari che prevalgono nei solidi molecolari. In tale discorso si inserisce il presente progetto di tesi, il quale è consistito nell’applicazione dei principi del crystal engineerging al fine di sintetizzare sistemi cristallini multicomponente di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), sostanze farmaceutiche appartenenti alla Classe II del sistema BCS (Biopharmaceutics Classification System), ossia aventi alta permeabilità e bassa solubilità, con molecole farmacologicamente accettate o aventi attività farmacologica. Nella fase di sintesi dei sistemi supramolecolari farmaceutici sono state impiegate tecniche allo stato solido, quali grinding e liquid assisted grinding, ed in soluzione, quali slurry e slow solvent evaporation. La natura degli addotti sintetizzati è stata successivamente indagata mediante spettroscopia vibrazionale infrarosso (IR), risonanza magnetica nucleare allo stato solido (ssNMR) e diffrazione di raggi X da polveri (PXRD) e da cristallo singolo (SCXRD). ​