APPROCCIO CHEMIOMETRICO PER ANALISI QUANTITATIVE NMR ALLO STATO SOLIDO

La maggior parte dei farmaci attualmente in commercio, circa 80-90%, si trova allo stato solido. Un API (Active Pharmaceutical Ingredient) può esistere in diverse forme solide: polimorfi, amorfi, solvati, sali e co-cristalli. Queste possono influenzare positivamente o negativamente le proprietà chimico-fisiche del prodotto finale, poiché differiscono tra loro in quanto a solubilità, stabilità chimica, biodisponibilità, punto di fusione, densità ecc. Bisogna considerare che molto spesso le aziende farmaceutiche sono interessate ad ottenere una determinata fase cristallina per cui hanno l’esigenza di monitorare e quantificare le forme cristalline presenti nei loro prodotti, sia per essere certi che all’interno dei vari lotti di produzione ci siano solo fasi pure e sia per constatare che il prodotto mantenga una certa stabilità durante il periodo di conservazione. Negli ultimi anni, in questo ambito si è registrato anche un notevole aumento di interesse per i sistemi amorfi poiché il loro utilizzo permetterebbe di migliorare le prestazioni di farmaci scarsamente solubili. Ma non è ancora stato pienamente esplorato il pieno potenziale dei vantaggi da essi offerti a causa della loro intrinseca instabilità e della mancanza di metodi di caratterizzazione adeguati. È, dunque, di fondamentale importanza disporre di un metodo analitico buono e affidabile per monitorare e quantificare le diverse forme allo stato solido. L’obiettivo della seguente ricerca è stato quello di sviluppare un modello di analisi quantitativa, che permetta di distinguere le frazioni cristalline e amorfe in miscele a diversa composizione. Ciò è possibile attraverso l’utilizzo della spettroscopia NMR allo stato solido (ssNMR) in alta risoluzione in combinazione con uno strumento di elaborazione dei dati: MCR-ALS. MCR-ALS (Multivariate Curve Resolution-Alternating Least Squares) è un metodo chemiometrico che è in grado di elaborare e risolvere un qualsiasi sistema che dia una risposta multivariata, come nel caso dei dati spettroscopici ottenuti via ssNMR. Le molecole modello prese in esame sono due farmaci antiinfiammatori non stereoidei (FANS): Indometacina e Sulindac; di cui sono note in letteratura diverse forme cristalline e amorfe. Una volta sintetizzate e caratterizzate le diverse forme solide tramite FT-IR in ATR, Raman e ssNMR, si sono preparate delle miscele cristallino/cristallino e amorfo/cristallino a composizione nota e a differente percentuale in peso per ciascun API. In particolare, per l’Indometacina sono state selezionate delle miscele tra il polimorfo γ e la forma amorfa, mentre per il Sulindac delle miscele tra i polimorfi I e II. Queste sono state accuratamente analizzate in triplicato tramite spettroscopia 13C CPMAS NMR e, successivamente, elaborate sul software MATLAB con icoshift (per un accurato allineamento degli spettri che migliora l’analisi chemiometrica) e MCR-ALS. Il metodo utilizzato ha fornito dati quantitativi eccellenti. Inoltre, risulta essere molto promettente perché MCR-ALS permette di aggirare la problematica legata all’utilizzo della tecnica di acquisizione CPMAS ssNMR che è intrinsecamente non quantitativa e richiederebbe un numero di analisi molto elevato per dare dati quantitativi.