EFFECTS OF ANOSMIN-1 OVER-EXPRESSION ON MYELINATION AND MATURATION OF AXONAL SEGMENTS CRITICAL FOR NEURONAL SIGNALLING

L'Anosmina-1 (A1) è una glicoproteina della matrice extracellulare codificata del gene umano KAL1, responsabile della sindrome di Kallmann (KS) collegata al cromosoma X e associata a ipogonadismo ipogonadotropo e anosmia, difetti del senso dell'odore. Questa proteina è distribuita in tutto il sistema nervoso centrale (CNS), sia nei neuroni che nella glia, in particolare nel sistema olfattivo, ipotalamo e romboencefalo, incluso il cervelletto. Il meccanismo d'azione più conosciuto coinvolge il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 1 (FGFR1). A1 interagisce anche con altre componenti della matrice extracellulare come eparan solfato, fibronectina, laminina e se stessa attraverso un meccanismo omofilico. Studi recenti hanno dimostrato che l'over-espressione di A1 influenza la migrazione, la proliferazione dei progenitori degli oligodendrociti (OPC) e la formazione della mielina portando a una maggiore velocità di conduzione dell'impulso nervoso nella corteccia cerebrale. Nel cervelletto è stato mostrato promuovere l'allungamento neuritico e la ramificazione degli assoni delle cellule del Purkinje (PC) (in vitro). I topi transgenici over-esprimenti A1 mostrano anche difetti motori atassici che potrebbero essere causati da alterazioni cerebellari. Lo scopo di questo lavoro è di capire in modo più dettagliato gli effetti dell'over-espressione di A1 sulla mielinizzazione cerebellare in vivo durante lo sviluppo postnatale. Analisi del contenuto di mielina hanno rivelato un aumento precoce della sua deposizione nel mutante, sebbene nell'adulto non sia stata riscontrata nessuna differenza tra mutanti e controlli. Comunque, le alterazioni dello sviluppo possono riflettersi in altre aberrazioni che abbiamo trovato nell'adulto. Infatti, nel topo A1 PC adulte sembrano avere segmenti iniziali e nodi di Ranvier più lunghi, suggerendo un'organizzazione anormale di questi territori. Queste alterazioni potrebbero spiegare i sintomi motori atassici precedentemente individuati nel topo A1. Ulteriori studi saranno necessari per capire se l'over-espressione di A1 influenza anche le dinamiche di migrazione e proliferazione degli OPC, il bilancio tra sinapsi eccitatorie e inibitorie nello strato molecolare e nei nuclei profondi e la distribuzione dei canali del sodio lungo gli assoni delle PC. Il ruolo di A1 nella regolazione della struttura della mielina potrebbe avere importanti implicazioni nella comprensione dei meccanismi di sviluppo e dei processi di rimielinizzazione nel CNS adulto e nella la ricerca di nuove strategie per le terapie di malattie demielinizzanti come la sclerosi multipla.

Anosmin-1 (A1) is an extracellular matrix (ECM) glycoprotein encoded by the human KAL1 gene, responsible for the X-linked form of Kallmann syndrome (KS) associated with hypogonadotropic hypogonadism and anosmia, smell defects. This protein is distributed throughout the central nervous system (CNS), both in neurons and glial cells, abundantly within the olfactory system, hypothalamus and rhombencephalon, including cerebellum. The best known mechanism of action is through the interaction with the fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1). A1 interacts also with other ECM components such as heparan sulfate, fibronectin, laminin and A1 itself through a homophilic mechanisms. Recent studies demonstrated that A1 over-expression affects migration, oligodendrocyte precursor cells (OPCs) proliferation and myelin formation leading to faster conduction velocity of the nerve impulse in the cerebral cortex. In the cerebellum it was shown to promote neuritic elongation and branching of Purkinje cells' (PC) axons (in vitro). A1 over-expressing transgenic mice shows also ataxic motor defects that could be caused by cerebellar alterations. The aim of this work is to better understand the effects of A1 over-expression on cerebellar myelination in vivo during postnatal development. Analysis of myelin amount revealed a precocious increase in its deposition in the mutant, although at adult ages no differences were detected when comparing mutants and wild types. However, the developmental alterations may be reflected in other aberrations that we find at adult stages. Indeed, in the A1 mice adult PC appear to exhibit longer axon initial segments (AIS) and nodes of Ranvier, suggesting abnormal organization of these territories. These alterations may explain the gait ataxic symptoms formerly detected in A1 mice. Further studies will be necessary to investigate if A1 over-expression also affects the dynamics of OPCs migration and proliferation, the balance between excitatory/inhibitory synapses in the cerebellar molecular layer and deep nuclei,and the sodium channels distribution along the PC axons. The role of A1 in the regulation of myelin structure may have important implications for understanding developmental mechanisms and remyelination processes in the adult CNS as well as to address new strategies for remyelinating therapies in demyelinating diseases, such as multiple sclerosis.