Screening mutazionale del gene flt3: rischio di recidiva e approccio terapeutico personalizzato nei pazienti con leucemia mieloide acuta

The FLT3 gene is located on chromosome 13q12 and encodes for the transmembrane receptor FMS-like tyrosine kinase 3. This receptor is expressed by haematopoietic stem cells (HSCs) and is involved in cell maturation and differentiation processes. Mutations in the FLT3 gene cause alterations in the corresponding protein that is no longer able to perform its function correctly. Mutations in FLT3 contribute to the development of acute myeloid leukaemia (AML), a malignant disease of the haematopoietic system due to the neoplastic transformation of HSCs. The diagnosis of AML is based on morphological evaluation of peripheral blood or bone marrow samples supplemented by immunophenotypic, molecular and cytogenic analyses. In this study, the internal tandem duplication (ITD) mutation and the D835 mutation of the FLT3 gene involved in the development of AML, and linked to a bleak prognosis, were researched. For patients with this disease, the search for somatic mutations with diagnostic and prognostic significance allows a more accurate prognosis than cytogenetics alone and can direct the clinician towards targeted and patient-specific therapeutic perspectives. The study was performed on 70 patients aged 18 to 90 years, with a mean age of 66 years. In our case series, in accordance with data from the scientific literature, the ITD mutation was detected more frequently than the D835 mutation. In fact, analysis of the FLT3 gene showed the presence of the ITD mutation in 6 patients (8,6 %) and the D835 mutation in 2 patients (2,8 %). In a selected group of patients, who tested positive for the FLT3-ITD mutation, the presence of mutations at codons N676 in exon 16 and F691 in exon 17 of the FLT3 gene, which confer resistance to current therapies, was also assessed. Finally, an interesting aspect of the analysis of the FLT3 gene is related to the possibility of monitoring the presence of its mutations in response to therapy, allowing optimisation of the patient's clinical management.

Il gene FLT3 è localizzato sul cromosoma 13q12 e codifica per il recettore transmembrana FMS-like tirosin chinasi 3. Questo recettore è espresso dalle cellule staminali ematopoietiche (CSE) ed è coinvolto nei processi di maturazione e differenziazione cellulare. Mutazioni nel gene FLT3 causano alterazioni della corrispondente proteina che non è più in grado di svolgere correttamente la sua funzione. Le mutazioni di FLT3 contribuiscono allo sviluppo della leucemia mieloide acuta (LAM), patologia maligna del sistema ematopoietico dovuta alla trasformazione neoplastica delle CSE. La diagnosi della LAM si basa sulla valutazione morfologica di campioni da sangue periferico o midollare integrata dalle analisi immunofenotipiche, molecolari e citogeniche. In questo studio sono state ricercate la mutazione duplicazione interna in tandem (ITD) e la mutazione D835 del gene FLT3 coinvolte nello sviluppo della LAM e connesse ad una prognosi sfavorevole. Per i pazienti affetti da questa patologia, la ricerca di mutazioni somatiche con significato diagnostico e prognostico consente di formulare una prognosi più accurata rispetto alla sola citogenetica e può indirizzare il clinico verso prospettive terapeutiche mirate e paziente-specifiche. Lo studio è stato eseguito su 70 pazienti dai 18 fino ai 90 anni, con un’età media di 66 anni. Nella nostra casistica, in accordo con i dati della letteratura scientifica, la mutazione ITD è stata individuata con maggior frequenza rispetto alla mutazione D835. Infatti, l’analisi del gene FLT3 ha evidenziato la presenza della mutazione ITD in 6 pazienti (8,6 %) e della mutazione D835 in 2 pazienti (2,1 %). In un gruppo selezionato di pazienti, che sono risultati positivi alla mutazione FLT3-ITD, è stata inoltre valutata la presenza delle mutazioni ai codoni N676 nell’esone 16 e F691 nell’esone 17 del gene FLT3 che conferiscono resistenze alle terapie in uso. Infine, un aspetto interessante dell’analisi del gene FLT3 è legato alla possibilità di monitorare la presenza delle sue mutazioni in risposta alla terapia, consentendo di ottimizzare la gestione clinica del paziente.