Effetti antitumorali del trattamento combinato con onde d'urto extracorporee (ESW) e nanobolle caricate con taxani nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione

Il carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) è una neoplasia molto aggressiva, resistente ai trattamenti convenzionali. Attualmente si fa ricorso alla chemioterapia con docetaxel e paclitaxel, farmaci appartenenti alla classe dei taxani. Tale approccio non modifica l'evoluzione della malattia e presenta notevoli effetti collaterali legati all'elevata tossicità. Le nanobolle (NB) sono nanoparticelle costituite da un involucro solido e da un core gassoso che possono essere caricate con farmaci antineoplastici; grazie alle loro dimensioni, possono attraversare l'endotelio particolarmente permeabile del tessuto tumorale. Inoltre, per aumentare la loro selettività d'azione, il loro utilizzo è associato a stimolazione con agenti fisici, applicati direttamente nella sede del tumore (es. ultrasuoni), che provocano oscillazione e cavitazione delle NB con conseguente aumento del rilascio del farmaco e della permeabilità cellulare. Questo lavoro di tesi è stato allestito al fine di valutare l'azione citotossica e antimigratoria del trattamento con nuove NB caricate con taxani, in associazione alla stimolazione meccanica con onde d'urto extracorporee (ESW), su due diverse linee di CRPC (PC3 e DU145). Le ESW sono onde acustiche già utilizzate in clinica, inizialmente, per frantumare i calcoli renali e, più recentemente, in campo ortopedico, poiché possono essere focalizzate con alta precisione anche in profondità e sono prive di effetti collaterali. Esse, determinando fenomeni di cavitazione, aumentano la permeabilità delle membrane cellulari e facilitano l'ingresso dei farmaci antineoplastici. I dati ottenuti in questo studio dimostrano che le NB di glicochitosano si localizzano all'interno di entrambe le linee di CRPC e che il trattamento con ESW (0,59 mJ/mm2, 250 colpi) ne aumenta ulteriormente l'ingresso. Il trattamento con NB ¿vuote¿ (non caricate col farmaco) e con ESW, sia separatamente, sia in combinazione, non modifica la crescita cellulare, confermando la non tossicità del trattamento di per sè. Quando invece le NB sono caricate con paclitaxel o docetaxel, il risultato del trattamento combinato con ESW è un maggiore effetto citotossico rispetto al trattamento con il farmaco libero. In particolare, il trattamento combinato con NB caricate con paclitaxel ed ESW determina una riduzione del GI50 maggiore del 52% nelle cellule PC3 e del 61% nelle cellule DU145. Un effetto analogo si ottiene anche per il docetaxel; in questo caso il GI50 diminuisce del 48% nelle cellule PC3 e del 40% nelle cellule DU145. Oltre all'effetto citotossico, il trattamento qui proposto modifica la migrazione cellulare. Infatti, sia dopo trattamento combinato con NB caricate con paclitaxel ed ESW, sia dopo esposizione a NB caricate con docetaxel ed ESW, si osserva, in entrambe le linee cellulari, una riduzione della migrazione maggiore dell'80% rispetto al trattamento con il solo farmaco libero. In conclusione, i risultati di questo studio in vitro suggeriscono la possibilità di utilizzare la combinazione di ESW e NB caricate con taxani come nuovo approccio multimodale nel trattamento del CPRC, con l'obiettivo finale di migliorare la prognosi e limitare gli effetti collaterali sistemici della chemioterapia. Ulteriori esperimenti in modelli animali saranno necessari al fine di definire in vivo l'effetto antitumorale e gli eventuali effetti collaterali di questo nuovo schema di terapia ¿combinata¿ e porre, quindi, le basi per la sperimentazione clinica.