BACKGROUND: Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) is the first-line therapy for chronic HBV infection. Currently, the proximal tubular kidney toxicity of the TDF is debated. Recently, tenofovir alafenamide fumarate (TAF) has been approved; virological and serological effectiveness are equal to TDF, but with lower kidney excretion and tubular toxicity. TAF is currently available for patients over sixty, pretreated with TDF or other NAs, with bone or kidney impairment; however, which categories of patients can benefit the most switching from TDF to TAF is still unclear. OBJECTIVE: The primary objective of this study is assessing kidney toxicity of TDF and TAF in a cohort of chronic hepatitis B patients; the relationships between plasmatic and urinary concentrations of TDF/TAF and glomerular filtrate (eGFR), HBV genotype and liver stiffness have been evaluated. PATIENTS AND METHODS: A cross-sectional study was conducted between November 2019 and August 2020. 42 patients were included (n=42). At the baseline 17 patients who met the eligibility criteria were switched from TDF to TAF (n=17), while the others continued treatment with TDF (n=25). Patients were evaluated at baseline and after six months. The plasmatic and urinary dosage was performed for 16 patients treated with TAF (n=16) and for 25 patients treated with TDF (n=25). RESULTS: Patients treated with TDF were significantly younger than patients treated with TAF (38 years [30;51] versus 67 years [64;72], p<0.001). The plasmatic concentration of TAF was significantly lower for genotype E (27 ng/mL [20;32] versus 80 ng/mL [58;107], p<0.001) and higher for genotype C (114 ng/mL [102;142] versus 36.5 ng/mL [22;66], p<0.001) than other genotypes. Higher plasmatic concentration of TAF was found in patients whose liver stiffness was more than 9 kPa (8.20 ng/mL [6.90;9.85] versus 13.00 ng/mL [10.25;22.00], p<0.001). In the TAF group eGFR increased and urinary drug concentration reduced significantly compared to the TDF group (+9 mL/min [5;13.25] versus 0 mL/min [0;2] and - 4.5 ng/mL [- 11;- 2] versus +3 ng/mL [1;6.75], p<0.001). eGFR decreased and urinary TDF increased significantly for ADV-pretreated TDF patients compared to not-ADV-pretreated TDF patients (- 9 mL/min [- 12;- 6] versus +2 mL/min [0;5] and +9 ng/mL [9;12] versus +1 ng/mL [- 4;4],p<0.001). The increase of eGFR and the reduction of excreted urinary TDF-TAF in ADV-pretreated TAF group were significant compared to not-ADV-pretreated TAF group (+6.50 mL/min [8.75;1.25] versus +1 mL/min [0;4] and - 3.5 ng/mL [- 2;- 9] versus +2 ng/mL [- 2;6],p=0.024). At linear regression, in univariate analysis the variation of urinary tenofovir concentration was inversely related to age (p=0.009) and pretreatment with ADV for TAF patients (p=0.027) and directly proportional to eGFR (p=0.040) and pretreatment with ADV for TDF patients (p<0.001). In the multivariate analysis only eGFR (p=0.043) and pretreatment with ADV for TDF patients (p<0.001) resulted significant and directly proportional to the variation of urinary tenofovir concentration. CONCLUSIONS: According to these results, ADV-pretreated patients have a benefit from switching TDF to TAF. The correlation of genotype with plasmatic TAF concentration suggests a possible key role of TDF/TAF transporter polymorphisms. Finally, further studies are needed for a better understanding of TAF pharmacokinetics in relation to liver stiffness.

BACKGROUND: Il tenofovir disoproxil fumarato (TDF) costituisce la terapia di prima linea per l’infezione cronica da HBV. Attualmente la tossicità renale tubulare prossimale del TDF è molto dibattuta. Di recente è stato approvato il tenofovir alafenamide fumarato (TAF), pari al TDF per efficacia virologica e sierologica, ma con minore escrezione renale e tossicità tubulare. Attualmente il TAF è indicato per pazienti di età superiore a sessant’anni, pretrattati con TDF o altri NAs, con una compromissione ossea o renale; è poco chiaro, tuttavia, quali siano le categorie di pazienti che possano trarre un maggior beneficio passando dal TDF al TAF. OBIETTIVI: L’obiettivo primario di questo studio consiste in una valutazione della tossicità renale del TDF e del TAF in una coorte di pazienti affetti da epatite cronica B, valutando le concentrazioni plasmatiche e urinarie del TDF e del TAF e le relazioni con filtrato glomerulare (eGFR), genotipo dell’HBV e rigidità epatica. PAZIENTI E METODI: Fra novembre 2019 e agosto 2020 è stato condotto uno studio cross-sectional. Sono stati inclusi 42 pazienti (n=42). Al baseline è stato effettuato il passaggio dal TDF al TAF per 17 pazienti che rispettavano i criteri di candidabilità (n=17), mentre gli altri hanno proseguito il trattamento con il TDF (n=25). I pazienti sono stati valutati al baseline e a sei mesi. Il dosaggio plasmatico e urinario è stato eseguito per 16 pazienti trattati con il TAF (n=16) e per 25 pazienti trattati con il TDF (n=25). RISULTATI: I pazienti trattati con TDF erano significativamente più giovani dei pazienti trattati con TAF (38 anni [30;51] versus 67 anni [64;72], p<0.001). La concentrazione plasmatica del TAF è risultata significativamente più bassa per il genotipo E (27 ng/mL [20;32] versus 80 ng/mL [58;107], p<0.001) e più alta per il genotipo C (114 ng/mL [102;142] versus 36.5 ng/mL [22;66], p<0.001) rispetto agli altri genotipi. La concentrazione plasmatica di TAF è significativamente maggiore per i pazienti con stiffness epatica superiore a 9 kPa (8.20 ng/mL [6.90;9.85] versus 13.00 ng/mL [10.25;22.00], p<0.001). Nel gruppo in TAF si sono verificati un aumento di eGFR e una riduzione della concentrazione urinaria di farmaco significativi rispetto al gruppo in TDF (+9 mL/min [5;13.25] versus 0 mL/min [0;2] e - 4.5 ng/mL [- 11;- 2] versus +3 ng/mL [1;6.75], p<0.001). Per i pazienti in TDF pretrattati con ADV l’eGFR si è ridotto e il TDF urinario è aumentato significativamente rispetto ai pazienti in TDF non pretrattati con ADV (- 9 mL/min [- 12;- 6] versus +2 mL/min [0;5] e +9 ng/mL [9;12] versus +1 ng/mL [- 4;4], p<0.001). Per i pazienti in TAF pretrattati con ADV l’aumento di eGFR e la riduzione di TDF-TAF urinario escreto sono significativi rispetto al gruppo in TAF non pretrattato con ADV (+6.50 mL/min [8.75;1.25] versus +1 mL/min [0;4] e - 3.5 ng/mL [- 2;- 9] versus +2 ng/mL [- 2;6], p=0.024). Alla regressione lineare la variazione della concentrazione di tenofovir urinario è risultata inversamente proporzionale all’età (p=0.009) e al pretrattamento con ADV per i pazienti in TAF (p=0.027) e direttamente proporzionale all’eGFR (p=0.040) e al pretrattamento con ADV per i pazienti in TDF (p<0.001) all’analisi univariata. All’analisi multivariata sono risultati significativi e direttamente proporzionali solo eGFR (p=0.043) e pretrattamento con ADV per i pazienti in TDF (p<0.001). CONCLUSIONI: Secondo questi risultati i pazienti pretrattati con ADV avrebbero un beneficio in termini di funzionalità renale passando da TDF a TAF. La correlazione del genotipo con la concentrazione plasmatica del TAF suggerisce un possibile ruolo chiave dei polimorfismi dei trasportatori del TDF/TAF. Infine sarebbero necessari ulteriori studi per una migliore comprensione della farmacocinetica del TAF in relazione alla stiffness epatica.

Ruolo delle concentrazioni plasmatiche e urinarie di tenofovir disoproxil fumarato e tenofovir alafenamide fumarato in una coorte di pazienti affetti da epatite cronica B

DODARO, VALENTINA
2019/2020

Abstract

BACKGROUND: Il tenofovir disoproxil fumarato (TDF) costituisce la terapia di prima linea per l’infezione cronica da HBV. Attualmente la tossicità renale tubulare prossimale del TDF è molto dibattuta. Di recente è stato approvato il tenofovir alafenamide fumarato (TAF), pari al TDF per efficacia virologica e sierologica, ma con minore escrezione renale e tossicità tubulare. Attualmente il TAF è indicato per pazienti di età superiore a sessant’anni, pretrattati con TDF o altri NAs, con una compromissione ossea o renale; è poco chiaro, tuttavia, quali siano le categorie di pazienti che possano trarre un maggior beneficio passando dal TDF al TAF. OBIETTIVI: L’obiettivo primario di questo studio consiste in una valutazione della tossicità renale del TDF e del TAF in una coorte di pazienti affetti da epatite cronica B, valutando le concentrazioni plasmatiche e urinarie del TDF e del TAF e le relazioni con filtrato glomerulare (eGFR), genotipo dell’HBV e rigidità epatica. PAZIENTI E METODI: Fra novembre 2019 e agosto 2020 è stato condotto uno studio cross-sectional. Sono stati inclusi 42 pazienti (n=42). Al baseline è stato effettuato il passaggio dal TDF al TAF per 17 pazienti che rispettavano i criteri di candidabilità (n=17), mentre gli altri hanno proseguito il trattamento con il TDF (n=25). I pazienti sono stati valutati al baseline e a sei mesi. Il dosaggio plasmatico e urinario è stato eseguito per 16 pazienti trattati con il TAF (n=16) e per 25 pazienti trattati con il TDF (n=25). RISULTATI: I pazienti trattati con TDF erano significativamente più giovani dei pazienti trattati con TAF (38 anni [30;51] versus 67 anni [64;72], p<0.001). La concentrazione plasmatica del TAF è risultata significativamente più bassa per il genotipo E (27 ng/mL [20;32] versus 80 ng/mL [58;107], p<0.001) e più alta per il genotipo C (114 ng/mL [102;142] versus 36.5 ng/mL [22;66], p<0.001) rispetto agli altri genotipi. La concentrazione plasmatica di TAF è significativamente maggiore per i pazienti con stiffness epatica superiore a 9 kPa (8.20 ng/mL [6.90;9.85] versus 13.00 ng/mL [10.25;22.00], p<0.001). Nel gruppo in TAF si sono verificati un aumento di eGFR e una riduzione della concentrazione urinaria di farmaco significativi rispetto al gruppo in TDF (+9 mL/min [5;13.25] versus 0 mL/min [0;2] e - 4.5 ng/mL [- 11;- 2] versus +3 ng/mL [1;6.75], p<0.001). Per i pazienti in TDF pretrattati con ADV l’eGFR si è ridotto e il TDF urinario è aumentato significativamente rispetto ai pazienti in TDF non pretrattati con ADV (- 9 mL/min [- 12;- 6] versus +2 mL/min [0;5] e +9 ng/mL [9;12] versus +1 ng/mL [- 4;4], p<0.001). Per i pazienti in TAF pretrattati con ADV l’aumento di eGFR e la riduzione di TDF-TAF urinario escreto sono significativi rispetto al gruppo in TAF non pretrattato con ADV (+6.50 mL/min [8.75;1.25] versus +1 mL/min [0;4] e - 3.5 ng/mL [- 2;- 9] versus +2 ng/mL [- 2;6], p=0.024). Alla regressione lineare la variazione della concentrazione di tenofovir urinario è risultata inversamente proporzionale all’età (p=0.009) e al pretrattamento con ADV per i pazienti in TAF (p=0.027) e direttamente proporzionale all’eGFR (p=0.040) e al pretrattamento con ADV per i pazienti in TDF (p<0.001) all’analisi univariata. All’analisi multivariata sono risultati significativi e direttamente proporzionali solo eGFR (p=0.043) e pretrattamento con ADV per i pazienti in TDF (p<0.001). CONCLUSIONI: Secondo questi risultati i pazienti pretrattati con ADV avrebbero un beneficio in termini di funzionalità renale passando da TDF a TAF. La correlazione del genotipo con la concentrazione plasmatica del TAF suggerisce un possibile ruolo chiave dei polimorfismi dei trasportatori del TDF/TAF. Infine sarebbero necessari ulteriori studi per una migliore comprensione della farmacocinetica del TAF in relazione alla stiffness epatica.
Role of plasmatic and urinary concentrations of tenofovir disoproxyl fumarate and tenofovir alafenamide fumarate in a cohort of chronic hepatitis B patients
BACKGROUND: Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) is the first-line therapy for chronic HBV infection. Currently, the proximal tubular kidney toxicity of the TDF is debated. Recently, tenofovir alafenamide fumarate (TAF) has been approved; virological and serological effectiveness are equal to TDF, but with lower kidney excretion and tubular toxicity. TAF is currently available for patients over sixty, pretreated with TDF or other NAs, with bone or kidney impairment; however, which categories of patients can benefit the most switching from TDF to TAF is still unclear. OBJECTIVE: The primary objective of this study is assessing kidney toxicity of TDF and TAF in a cohort of chronic hepatitis B patients; the relationships between plasmatic and urinary concentrations of TDF/TAF and glomerular filtrate (eGFR), HBV genotype and liver stiffness have been evaluated. PATIENTS AND METHODS: A cross-sectional study was conducted between November 2019 and August 2020. 42 patients were included (n=42). At the baseline 17 patients who met the eligibility criteria were switched from TDF to TAF (n=17), while the others continued treatment with TDF (n=25). Patients were evaluated at baseline and after six months. The plasmatic and urinary dosage was performed for 16 patients treated with TAF (n=16) and for 25 patients treated with TDF (n=25). RESULTS: Patients treated with TDF were significantly younger than patients treated with TAF (38 years [30;51] versus 67 years [64;72], p<0.001). The plasmatic concentration of TAF was significantly lower for genotype E (27 ng/mL [20;32] versus 80 ng/mL [58;107], p<0.001) and higher for genotype C (114 ng/mL [102;142] versus 36.5 ng/mL [22;66], p<0.001) than other genotypes. Higher plasmatic concentration of TAF was found in patients whose liver stiffness was more than 9 kPa (8.20 ng/mL [6.90;9.85] versus 13.00 ng/mL [10.25;22.00], p<0.001). In the TAF group eGFR increased and urinary drug concentration reduced significantly compared to the TDF group (+9 mL/min [5;13.25] versus 0 mL/min [0;2] and - 4.5 ng/mL [- 11;- 2] versus +3 ng/mL [1;6.75], p<0.001). eGFR decreased and urinary TDF increased significantly for ADV-pretreated TDF patients compared to not-ADV-pretreated TDF patients (- 9 mL/min [- 12;- 6] versus +2 mL/min [0;5] and +9 ng/mL [9;12] versus +1 ng/mL [- 4;4],p<0.001). The increase of eGFR and the reduction of excreted urinary TDF-TAF in ADV-pretreated TAF group were significant compared to not-ADV-pretreated TAF group (+6.50 mL/min [8.75;1.25] versus +1 mL/min [0;4] and - 3.5 ng/mL [- 2;- 9] versus +2 ng/mL [- 2;6],p=0.024). At linear regression, in univariate analysis the variation of urinary tenofovir concentration was inversely related to age (p=0.009) and pretreatment with ADV for TAF patients (p=0.027) and directly proportional to eGFR (p=0.040) and pretreatment with ADV for TDF patients (p<0.001). In the multivariate analysis only eGFR (p=0.043) and pretreatment with ADV for TDF patients (p<0.001) resulted significant and directly proportional to the variation of urinary tenofovir concentration. CONCLUSIONS: According to these results, ADV-pretreated patients have a benefit from switching TDF to TAF. The correlation of genotype with plasmatic TAF concentration suggests a possible key role of TDF/TAF transporter polymorphisms. Finally, further studies are needed for a better understanding of TAF pharmacokinetics in relation to liver stiffness.
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