Background: IBDs are characterized by a strong heterogeneity in the way the disease occurs and in the response to treatment, and that inevitably affects the prognosis. Biological medicines characterized by a specific action on a given target represent the latest frontier in the treatment of these diseases. In parallel with the advent of the “Targeted-Therapy” interest in biomarkers for detecting diseases that can predict the response to the therapy and successfully correlate with the activity levels of the intestinal disease is growing. Moreover, the research for the medicine that best fits to the serologic status of the individual patient, developing a personalized therapy and maximising available resources is also paramount. Targets: The target of this study is the search of a flow-chart that would allow to choose a specific biological medicine based on a given cytokine pattern or specific zonulin levels detected at basal sampling. In a subset of patients the relationship between interleukins and zonulin levels in the serum (TO, T3 and T12) and the clinical response to treatment with biological medicine have been concurrently evaluated. Patients and methods: A prospective cohort study has been conducted: in order to create the flow-chart, 62 patients who had to start an organic therapy were recruited; on a subset of 35 patients the trend in cytokine and zonulin levels within one year has been observed. After the first examination, patients were subsequently evaluated at 3 and 12 months after the beginning of treatment, by venous sampling for the dosage of markers. Results: The study of the subset of patients treated with ADA revealed that IL-6>0,07 pg/ml levels show a response rate of 84,6%; in the event of ≤0,07 pg/ml values, IL-6 is dosed, where values >1,26 pg/ml never involved the induction of clinical remission (response rate: 0%). IL-6≤1,26 pg/ml predicts a response rate to the drug of 53,3%. In the subset treated with VEDO, on the contrary, TNFα>7,86 pg/ml shows a response rate of 66,7%; in case of TNFα≤7,86 pg/ml it is compared to the IL-8 dosage fixing a thresold value of 1,92 pg/ml. If IL-8>1,92 pg/ml the response rate is only 14,3%, on the contrary it’s 66,7%. Expept for IL-1β, the results are not statistically significant. Conclusions: Based on gathered results, it was possible to create a flow-chart regarding patients treated with ADA or VEDO in order to predict the response to treament on a specific cytokine pattern. In patients treated with ADA, IL-1β>0,07 pg/ml values predict the response to treatment, with consequent clinical remission, in 84,6% of all cases, recommending therefore the use of the medicine in this subset. Patients with IL-1β≤0,07 pg/ml and IL-6>1,26 pg/ml showed a response rate to ADA of 0%, suggesting the use of a different biological medicine if this serological profile is matched at the sampling for baseline values. In patients treated with Vedolizumab, values of TNFα>7,86 pg/ml are predictors of a response rate of 66,7%, while in case of TNFα≤7,86 pg/ml and IL-8>1,92 pg/ml the rate drops to 14,3%. The interpretation of the results is similar to the therapeutic algorithm for ADA, although less strong. The decrease in IL-8, IL-10, IL-33 and TNFα levels significantly relates to the response to treatment with biological medicines in the observation period T0-T12, unlike zonulin.
Background: le IBD sono caratterizzate da una forte eterogeneità nelle modalità di presentazione e nella risposta alla terapia, che ne condiziona inevitabilmente la prognosi. I farmaci biologici, caratterizzati da un’azione mirata su un determinato bersaglio, rappresentano l’ultima frontiera nel trattamento di queste patologie. Di pari passo con l’avvento delle “Targeted-Therapy” è crescente l’interesse per biomarcatori di malattia che possano predire la risposta alla terapia e correlare efficacemente con i livelli di attività della malattia intestinale. Risulta inoltre fondamentale la ricerca del farmaco più adatto al profilo sierologico del singolo paziente, in modo da personalizzare al massimo la terapia ottimizzando al meglio le risorse a disposizione. Obiettivi: lo studio si rivolge alla ricerca di una flow-chart che consenta di scegliere un determinato farmaco biologico sulla base di un determinato pattern citochinico o di determinati valori di zonulina al prelievo basale. Su un sottogruppo di pazienti è stata parallelamente valutata la correlazione tra l’andamento dei livelli di interleuchine e zonulina nel siero (T0, T3 e T12) e la risposta clinica al trattamento con farmaco biologico. Pazienti e metodi: È stato condotto uno studio prospettico di coorte. Per la costruzione della flow-chart sono stati reclutati 62 pazienti che dovessero iniziare terapia biologica; su un sottogruppo di 35 pazienti è stato studiato l’andamento dei livelli di citochine e zonulina nell’arco di un anno. In seguito alla prima visita, il paziente viene successivamente valutato dopo 3 e 12 mesi dall’inizio della terapia, sottoponendosi ogni volta ad un prelievo venoso per il dosaggio dei marker. Risultati: Dallo studio del sottogruppo di pazienti trattati con ADA emerge come valori di IL-6>0,07 pg/ml evidenzino un tasso di risposta dell’84,6%; in caso invece di valori ≤0,07 pg/ml viene dosata l’IL-6, in cui valori>1,26 pg/ml non si sono mai associati all’induzione della remissione clinica (tasso di risposta: 0%). IL-6≤1,26 pg/ml predice un tasso di risposta al farmaco del 53,3%. Nel sottogruppo trattato con VEDO invece, TNFα>7,86 pg/ml si associa ad un tasso di risposta del 66,7%; in caso di TNFα≤7,86 pg/ml viene confrontato con il dosaggio di IL-8, ponendo il valore soglia a 1,92 pg/ml. Se IL-8>1,92 pg/ml il tasso di risposta è solamente del 14,3%, in caso contrario è del 66,7%. Ad eccezione di IL-1β, i risultati non sono statisticamente significativi. Conclusioni: Sulla base dei risultati ottenuti è stato possibile proporre una flow-chart nei pazienti in trattamento con ADA o VEDO per la predizione della risposta al trattamento sulla base di un determinato pattern citochinico. Nei pazienti trattati con ADA, valori di IL-1β>0,07 pg/ml predicono la risposta al trattamento, con conseguente remissione clinica, nell’84,6% dei casi, consigliando quindi l’utilizzo del farmaco in questo sottogruppo. È stato riscontrato un tasso di risposta ad ADA dello 0% in pazienti con IL-1β≤0,07 pg/ml e IL-6>1,26 pg/ml, suggerendo l’utilizzo di un differente farmaco biologico in caso di riscontro di tale profilo sierologico al prelievo basale. Nei pazienti trattati con Vedolizumab, valori di TNFα>7,86 pg/ml sono predittori di un tasso di risposta del 66,7%, mentre in caso di TNFα≤7,86 pg/ml e IL-8>1,92 pg/ml il tasso scende a 14,3%. L’interpretazione dei risultati è quindi analoga all’algoritmo terapeutico proposto per ADA, sebbene con una minor forza. La diminuzione dei livelli di IL-8, IL-10, IL-33 e TNFα correla infine in modo statisticamente significativo con la risposta alla terapia con farmaci biologici nel periodo di osservazione T0-T12, a differenza della zonulina.
TERAPIA PERSONALIZZATA NELLE MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI CRONICHE: RUOLO DELLA ZONULINA E DELLE INTERLEUCHINE IN UNO STUDIO PROSPETTICO DI COORTE
ARMELIN, UMBERTO
2019/2020
Abstract
Background: le IBD sono caratterizzate da una forte eterogeneità nelle modalità di presentazione e nella risposta alla terapia, che ne condiziona inevitabilmente la prognosi. I farmaci biologici, caratterizzati da un’azione mirata su un determinato bersaglio, rappresentano l’ultima frontiera nel trattamento di queste patologie. Di pari passo con l’avvento delle “Targeted-Therapy” è crescente l’interesse per biomarcatori di malattia che possano predire la risposta alla terapia e correlare efficacemente con i livelli di attività della malattia intestinale. Risulta inoltre fondamentale la ricerca del farmaco più adatto al profilo sierologico del singolo paziente, in modo da personalizzare al massimo la terapia ottimizzando al meglio le risorse a disposizione. Obiettivi: lo studio si rivolge alla ricerca di una flow-chart che consenta di scegliere un determinato farmaco biologico sulla base di un determinato pattern citochinico o di determinati valori di zonulina al prelievo basale. Su un sottogruppo di pazienti è stata parallelamente valutata la correlazione tra l’andamento dei livelli di interleuchine e zonulina nel siero (T0, T3 e T12) e la risposta clinica al trattamento con farmaco biologico. Pazienti e metodi: È stato condotto uno studio prospettico di coorte. Per la costruzione della flow-chart sono stati reclutati 62 pazienti che dovessero iniziare terapia biologica; su un sottogruppo di 35 pazienti è stato studiato l’andamento dei livelli di citochine e zonulina nell’arco di un anno. In seguito alla prima visita, il paziente viene successivamente valutato dopo 3 e 12 mesi dall’inizio della terapia, sottoponendosi ogni volta ad un prelievo venoso per il dosaggio dei marker. Risultati: Dallo studio del sottogruppo di pazienti trattati con ADA emerge come valori di IL-6>0,07 pg/ml evidenzino un tasso di risposta dell’84,6%; in caso invece di valori ≤0,07 pg/ml viene dosata l’IL-6, in cui valori>1,26 pg/ml non si sono mai associati all’induzione della remissione clinica (tasso di risposta: 0%). IL-6≤1,26 pg/ml predice un tasso di risposta al farmaco del 53,3%. Nel sottogruppo trattato con VEDO invece, TNFα>7,86 pg/ml si associa ad un tasso di risposta del 66,7%; in caso di TNFα≤7,86 pg/ml viene confrontato con il dosaggio di IL-8, ponendo il valore soglia a 1,92 pg/ml. Se IL-8>1,92 pg/ml il tasso di risposta è solamente del 14,3%, in caso contrario è del 66,7%. Ad eccezione di IL-1β, i risultati non sono statisticamente significativi. Conclusioni: Sulla base dei risultati ottenuti è stato possibile proporre una flow-chart nei pazienti in trattamento con ADA o VEDO per la predizione della risposta al trattamento sulla base di un determinato pattern citochinico. Nei pazienti trattati con ADA, valori di IL-1β>0,07 pg/ml predicono la risposta al trattamento, con conseguente remissione clinica, nell’84,6% dei casi, consigliando quindi l’utilizzo del farmaco in questo sottogruppo. È stato riscontrato un tasso di risposta ad ADA dello 0% in pazienti con IL-1β≤0,07 pg/ml e IL-6>1,26 pg/ml, suggerendo l’utilizzo di un differente farmaco biologico in caso di riscontro di tale profilo sierologico al prelievo basale. Nei pazienti trattati con Vedolizumab, valori di TNFα>7,86 pg/ml sono predittori di un tasso di risposta del 66,7%, mentre in caso di TNFα≤7,86 pg/ml e IL-8>1,92 pg/ml il tasso scende a 14,3%. L’interpretazione dei risultati è quindi analoga all’algoritmo terapeutico proposto per ADA, sebbene con una minor forza. La diminuzione dei livelli di IL-8, IL-10, IL-33 e TNFα correla infine in modo statisticamente significativo con la risposta alla terapia con farmaci biologici nel periodo di osservazione T0-T12, a differenza della zonulina.| File | Dimensione | Formato | |
|---|---|---|---|
|
TESI Umberto Armelin.pdf
non disponibili
Descrizione: Tesi Umberto Armelin
Dimensione
3.66 MB
Formato
Adobe PDF
|
3.66 MB | Adobe PDF |
I documenti in UNITESI sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
https://hdl.handle.net/20.500.14240/540