Forme cristalline multicomponente di farmaci antitubercolari: predizione, sintesi e caratterizzazione

The master project is focused on the field of supramolecular and pharmaceutical chemistry. It consists in the prediction, synthesis and characterization of new multicomponent crystal forms of two anti-tuberculosis drugs. The selected active pharmaceutical ingredients (API) are prothionamide and pyrazinamide. Prothionamide belongs to Biopharmaceutical Classification System (BCS) Class II, hence it is affected by poor aqueous solubility; while pyrazinamide belongs to BCS Class III, so it exhibits low permeability. Many approaches can be adopted to improve their respective aqueous solubility and permeability, among them salification and cocrystallization were the two strategies exploited in this project. The selection of the appropriate coformer for the supramolecular synthesis with the API of interest requires a large amount of experimental tests which involve waste of money and time. In order to avoid these problems, predictive tools were developed. In particular, a predictive model was built on three different computational methods based on physical properties of molecules: Hydrogen Bond Energy (HBE), which considers the possibility of establishing hydrogen bond as supramolecular synthon; Molecular Complementarity (MC) which is based on structural similarity and Hansen Solubility Parameters (HSP) which evaluates the mutual miscibility between coformers and the API. The supramolecular adducts were synthetised thanks to different solvent-free and solvent-based synthesis techniques like grinding, kneading, slurry and slow evaporation. Finally, the obtained adducts were characterised with solid-state NMR, powder X-Ray diffraction and single-crystal X-Ray diffraction for experimental evidence of the predicted outcomes.

Il progetto di tesi si colloca nel campo della chimica supramolecolare farmaceutica. Esso consiste nella predizione, nella sintesi e nella caratterizzazione di nuove forme cristalline multicomponente di due farmaci antitubercolari. Le molecole farmaceuticamente attive in questione, ovvero gli Active Pharmaceutical Ingredients (API) sono la protionammide e la pirazinammide. La protionammide appartiene alla Classe II del Biopharmaceutical Classification System (BCS), quindi presenta una ridotta solubilità acquosa; mentre la pirazinammide appartiene alla Classe III del BCS, ovvero esibisce una bassa permeabilità. Tra i molteplici approcci a cui si può ricorrere per migliorare i rispettivi problemi di solubilità e permeabilità, sono stati scelti la salificazione e la cocristallizzazione degli API. Tuttavia, la selezione dei coformeri appropriati per le sintesi supramolecolari con gli API di interesse richiede un elevato numero di prove sperimentali con conseguente consumo di tempo e denaro. Per sopperire a queste problematiche, sono stati sfruttati degli strumenti predittivi. In particolare, è stato sviluppato un modello predittivo dalla combinazione di tre diversi metodi computazionali basati sulle proprietà fisiche delle molecole: Hydrogen Bond Energy (HBE), che considera la possibilità di stabilire legami a idrogeno come sintoni supramolecolari; Complementarità Molecolare (CM) che si basa sulla somiglianza strutturale e Hansen Solubility Parameters (HSP) che valuta la reciproca miscibilità tra i coformeri e l’API. Gli addotti supramolecolari sono stati sintetizzati mediante tecniche solvent-free e solvent-based come il grinding, il kneading, lo slurry e la slow evaporation. Infine, gli addotti ottenuti sono stati caratterizzati con tecniche di NMR allo stato solido, diffrazione di raggi X da polvere e da cristallo singolo in modo avere evidenze sperimentali dei risultati della predizione.