L’alterata omeostasi del colesterolo negli astrociti ApoE4 e il suo possibile impatto nella patogenesi della malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (MA) è una condizione neurodegenerativa complessa che colpisce milioni di persone al mondo caratterizzata dalla presenza di due principali lesioni istopatologiche, le placche amiloidi extracellulari e i grovigli neurofibrillari intraneuronali, il cui accumulo determina la degenerazione dei neuroni e di conseguenza la demenza. Nella maggior parte dei casi, la MA si presenta nella forma sporadica caratterizzata da una complessa combinazione di fattori di rischio, sia genetici che ambientali. In particolare, la presenza dell'allele ε4 del gene dell’Αpolipoproteina E (ApoE), la principale apolipoproteina coinvolta nell'omeostasi del colesterolo cerebrale, è il fattore di rischio genetico più rilevante. È stato dimostrato che l'isoforma ApoE4 influenza il metabolismo dei lipidi e del glucosio, ma anche altri processi coinvolti nella patogenesi della MA, tra cui la deposizione e la clearance del peptide neurotossico β-amiloide. Lo scopo di questo studio è stato quello di analizzare l'impatto del genotipo di ApoE sull'omeostasi del colesterolo negli astrociti poiché, a livello fisiologico, l’ApoE viene prodotta e secreta principalmente da queste cellule. Abbiamo utilizzato due linee cellulari astrocitarie che esprimono l'isoforma umana ApoE3 o ApoE4, ottenute da colture primarie di astrociti immortalizzati derivate da topi in cui è stato eseguito un knock-in del gene umano ApoE. L'analisi mediante gas cromatografia-spettrometria di massa ha evidenziato che i livelli di colesterolo totale, dei precursori del colesterolo e dei vari ossisteroli sono alterati negli astrociti ApoE4 rispetto agli astrociti ApoE3. Inoltre, l'analisi mediante la RT-PCR quantitativa dell’espressione di più di 40 geni correlati al metabolismo lipidico ha indicato che negli astrociti ApoE4 alcuni geni sono iper-regolati (ad esempio l’enzima CYP27A1) ed altri sono ipo-regolati (ad esempio il fattore di trascrizione PPARγ). L’analisi mediante Western blotting ha confermato una riduzione significativa dei livelli di PPARγ, coinvolto nel mantenimento dell'omeostasi lipidica. Inoltre, negli astrociti ApoE4, vi è un’alterazione dei livelli di ApoE intra- ed extra-cellulare, nonché dei livelli dei recettori e dei trasportatori coinvolti nell'assorbimento e nell’efflusso dei lipidi (ad esempio, ABCA1, LDLR, LRP1 e ApoER2). Per concludere, da questi dati è stato riscontrato che il genotipo dell’ApoE incide significativamente sull'omeostasi del colesterolo a livello degli astrociti. Tuttavia, ulteriori indagini sono necessarie per chiarire i meccanismi alla base di queste differenze e le conseguenze sulle altre cellule del sistema nervoso centrale. Inoltre, lo sviluppo di nuovi farmaci volti a ristabilire l'omeostasi del colesterolo potrebbe rappresentare una strategia per contrastare lo sviluppo della malattia.