Biologia strutturale applicata alla ricerca biomedica

One of the most important longstanding goals of biomedical research is the discovery of new cancer treatments. Structure-Based Drug Design has had a significant impact by aiding cancer immunotherapy. In physiological conditions, immune cells can recognize the presence of exogenous agents in the organism and provide to eliminate them. To prevent aggressive or uncontrolled immune responses, the immune system is also equipped with regulatory mechanisms known as checkpoints, which work together to maintain an adequate defense and a good self-tolerance. However, in the presence of a tumor, cancer cells can exploit these checkpoints to inhibit immune defense and evade control. The goal of cancer immunotherapy is to block these suppression mechanisms in order to reactivate an adequate response against neoplastic cells. In order to achieve this goal, pharmaceutical companies have begun producing various immune checkpoint inhibitors in the form of monoclonal antibodies. These antibodies interact with immune cell receptors, preventing their interaction with the molecules displayed on the surface of cancer cells. The immune response is therefore not inhibited and can act properly against the cancer. This is where Structure-Based Drug Design comes into play: through experimental techniques of structural biology, such as X-ray crystallography, Nuclear Magnetic Resonance (NMR), and Cryo-Electron Microscopy (Cryo-EM), or with the help of computational systems like AlphaFold, it is possible to obtain the three-dimensional structure of the target of interest (in this case, the immune cell receptor) in combination with its specific ligand. This allows the study of the mechanisms and modes of interaction, enabling the design of an efficient antibody more quickly and, most importantly, more specifically. The antibody will then be tested, and if validated, it will be distributed on the market as a drug. In this paper, we will analyze the structures of the anti-CTLA-4 antibody (tremelimumab), anti-PD-1 antibodies (pembrolizumab and nivolumab) and anti-PD-L1 antibody (BMS-936559).

Uno degli obiettivi da sempre in prima linea della ricerca biomedica è la scoperta di nuove cure per il cancro. A questo scopo, lo Structure-Based Drug Design ha avuto un impatto significativo grazie all’aiuto prestato all’immunoterapia oncologica. In condizioni fisiologiche, le cellule immunitarie sono in grado di riconoscere la presenza di agenti esogeni nell’organismo e di provvedere alla loro eliminazione. Per evitare risposte immunitarie aggressive o incontrollate, il sistema immunitario è inoltre dotato di meccanismi di regolazione definiti checkpoint, che collaborano per il mantenimento di una difesa adeguata e di una buona self tolerance. In presenza di una neoplasia però, le cellule tumorali sono in grado di sfruttare i checkpoint a loro favore per inibire la difesa immunitaria e sfuggire al suo controllo. L’obiettivo dell’immunoterapia oncologica consiste proprio nel bloccare questi meccanismi di soppressione, in modo da riattivare una risposta adeguata contro le cellule neoplastiche. A tale scopo, le aziende farmaceutiche hanno dato il via alla produzione di vari inibitori dei checkpoint immunitari, sotto forma di anticorpi monoclonali. Questi, interagendo con i recettori delle cellule immunitarie, impediscono la loro interazione con le molecole esposte sulla superficie delle cellule tumorali. In questo modo la risposta immunitaria non viene inibita ed è in grado di agire contro la neoplasia. Lo Structure-Based Drug Design entra in gioco proprio qui: grazie alle tecniche sperimentali della biologia strutturale, come la cristallografia a raggi X, la Risonanza Magnetica Nucleare e la Microscopia Crio-Elettronica, o all’uso di sistemi computazionali, come AlphaFold, è possibile ottenere la struttura tridimensionale del target di interesse (in questo caso il recettore della cellula immunitaria) in combinazione con il suo ligando specifico. Questo permette di effettuare uno studio approfondito dei meccanismi e delle modalità di interazione, il che consente di progettare un anticorpo efficiente in modo più rapido e soprattutto più specifico. L'anticorpo prodotto sarà dunque testato e, se valido, distribuito sul mercato come farmaco. In questo elaborato analizzeremo in particolar modo le strutture degli anticorpi anti-CTLA-4 (tremelimumab), anti-PD-1 (pembrolizumab e nivolumab) e anti-PD-L1 (BMS-936559).