Design e Sintesi di Analoghi di ATRA come Inibitori di Pin1 nel Trattamento della Leucemia Promielocitica Acuta.

PIN1 is a human enzyme belonging to the family of peptidyl prolyl isomerase. It plays a central role in a number of cellular pathways, as it catalyses cis-trans isomerization of peptide bonds that precedes proline residues during proteins folding. It has been proved that PIN1 is overexpressed in several types of human cancers, included acute promyelocytic leukemia (APL). All-trans retinoic acid (ATRA), a retinoid involved in numerous physiological processes, is a well-known chemotherapeutic agent, used to treat APL by promoting myeloid differentiation as well. ATRA is able to bind and then degrade PIN1 with high selectivity in cancer cells. However, analysing its binding pose in the PIN1 active site, it has been observed that ATRA assumes a bended conformation, with a higher energy compared to the minimum one. In this work, ATRA analogues have been designed, in order to mimic its active conformation with rigid structures. Moreover, the molecules have been designed to be ATRA isosteres, as they maintain the acidic functionality of the carboxylic end of the retinoid. Different synthetic pathways have been investigated to obtain target molecules with the higher yields and selectivity and gain a final reproducible and fast scheme.​

PIN1 è un enzima umano appartenente alla classe delle peptidil prolil isomerasi. Tale enzima ricopre un ruolo centrale in molti processi cellulari, catalizzando, durante il folding delle proteine, l'isomerizzazione cis-trans dei legami peptidici che precedono i residui di prolina. È stato dimostrato che di PIN1 viene sovraespresso in diverse tipologie di cancro umano, tra cui la leucemia promielocitica acuta (APL). L'acido all-trans retinoico (ATRA), un retinoide coinvolto in numerosi processi fisiologici, è un noto agente chemioterapico, utilizzato anche nel trattamento di APL come promotore della differenziazione mieloide. ATRA è in grado di legare e degradare PIN1 con alta selettività nelle cellule tumorali. Tuttavia, analizzando la sua posa di binding nel sito attivo di PIN1, si osserva che ATRA assume una conformazione piegata, ad energia più alta del minimo conformazionale. In questo lavoro sono stati elaborati degli analoghi di ATRA, al fine di imitare la sua conformazione attiva con delle strutture rigide. Tali molecole, inoltre, sono state elaborate come isosteri di ATRA: mantengono le proprietà acide del gruppo carbossilico del retinoide. Sono state investigate diverse strategie sintetiche, al fine di ottenere le molecole target con le più alte rese e selettività e di elaborare uno schema finale il più riproducibile e veloce possibile.​