Valutazione prospettica osservazionale della tossicità cardiaca precoce e subclinica con ecocardiografia avanzata e metodica “Global Longitudinal Strain” in pazienti affetti da linfoma trattati con chemioterapia +/- radioterapia mediastinica: risultati definitivi del progetto CARDIOCARE

BACKGROUND Treatments-related cardiotoxicity is a critical issue in long term lymphoma survivors, particularly for those treated at young age. Its early identification is fundamental to prevent clinically relevant cardiac events. OBJECTIVES Our purpose is to investigate for early detection of subclinical chemo and radiation-induced changes in left ventricular function using a complete echocardiographic assessment including 2-dimension Global Longitudinal Strain (2D-GLS), which seems to be an effective tool in detecting preclinical systolic changes to the cardiac function even when the ejection fraction is preserved. PATIENTS AND METHODS This study is the final analysis of the CARDIOCARE project, a monocentric prospective observational study. 82 patients, out of 110 enrolled, have completed the observational program and were included in this analysis. Patients aged 18-70, affected with either Hodgkin or diffuse large B- cell/primary mediastinal lymphomas were eligible. The study was divided into 2 groups: 45 patients treated with chemotherapy alone, 37 treated with chemotherapy plus mediastinal radiotherapy. The cumulative dose of anthracycline and the adsorbed dose of whole heart and cardiac substructures (coronaries, chambers and valves) were assessed for each case. Patients received a complete echocardiographic assessment including 2D-GLS at baseline, after chemotherapy, after radiotherapy (if contemplated), and 3 months after end of treatment. Paired samples T test correlations were applied to evaluate GLS changes at each time-point. All patients signed an informed consent before the enrollment. RESULTS After chemotherapy, a significant reduction in GLS values was found in all 82 patients, from -20.18 to -19.41 (p = 0.01, 95% CI -1.37 -0.15), especially in patients aged> 40 years (p = 0.046, 95% CI -2.5 - 0.02). A significant drop in 2D-GLS was observed for patients who received > 4 cycles of CT with a cumulative anthracycline dose >450mg (GLS <4 cycles: -19.24 vs GLS> 4 cycles: -18.42, p = 0.001 95 % CI -1.87 -0.26). After mediastinal RT, the population was stratified on the basis of dosimetric parameters, without obtaining any statistically significant data. The patients were then divided by the GLS decrease in postRT, setting a cut-off of 8%, which is considered clinically relevant according to the literature data. Analyzing the dosimetric data, it emerged that the reduction of GLS >8% was related with the RT dose received by some cardiac substructures. the dosimetric parameters related to the reduction of GLS > 8% are: - Dmean 2Gy on interventricular septum (SIV) and left ventricle (VSn) (p = 0.051) - Dmean 4 Gy on the whole heart (p = 0.015) - Dmax 8 Gy on the lateral wall of the VSn and on the SIV (p = 0.027) These parameters can be identified and used as dose-specific costraints for specific cardiac structures. CONCLUSION 2D-GLS seems a promising tool to detect early cardiotoxicity in lymphoma patients. The results suggest a correlation of both anthracyclines and radiation dose with preclinical heart damage.

BACKGROUND La cardiotossicità da trattamento antineoplastico è un problema critico nei pazienti affetti da linfoma, in particolare per i lungosopravviventi trattati in giovane età. La sua identificazione precoce è dunque fondamentale per prevenire eventi cardiaci clinicamente rilevanti. OBIETTIVI Il nostro scopo è quello di individuare precocemente le alterazioni cardiache subcliniche indotte da chemio e radioterapia attraverso una valutazione ecocardiografica completa. Questa valutazione deve includere la tecnica avanzata 2D “Global Longitudinal Strain” (2D-GLS), che sembra essere uno strumento efficace nel rilevare i cambiamenti sistolici preclinici alla funzione cardiaca, anche quando la frazione di eiezione viene preservata. PAZIENTI E METODI Questo lavoro è un’analisi definitiva del progetto CARDIOCARE, studio prospettico osservazionale monocentrico. Dei 110 pazienti arruolati, 82 hanno completato il programma di osservazione e sono stati analizzati. Sono stati selezionati soggetti di età compresa tra i 18 e i 70 anni, affetti da linfoma di Hodgkin o diffuso a grandi cellule B/primitivo del mediastino. Lo studio è stato diviso in 2 gruppi: 45 pazienti sono stati sottoposti a trattamento chemioterapico esclusivo, 37 hanno ricevuto trattamento chemio/radioterapico con irradiazione mediastinica. Per ogni paziente sono state calcolate la dose cumulativa di antracicline e la dose di radiazioni assorbita dal cuore intero e dalle sottostrutture cardiache (coronarie, camere cardiache e valvole). I pazienti hanno ricevuto una valutazione ecocardiografica completa, comprendente 2D-GLS, prima dell’inizio del trattamento, dopo chemioterapia, dopo radioterapia (se prevista) e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Per analizzare le modifiche dei parametri ecocardiografici ad ogni intervallo di osservazione è stato eseguito un “paired-samples” T Student. Per valutare eventuali correlazioni tra le variabili dello studio e le modifiche del GLS dopo i trattamenti sono state effettuate delle analisi uni e multivariate. Tutti i pazienti hanno firmato un consenso informato prima dell'iscrizione. RISULTATI Dopo chemioterapia, si è rilevato un significativo abbassamento dei valori di GLS, da -20,18 a -19,41 (p = 0.01, 95% CI -1,37 -0,15 ) nella popolazione generale, in particolare nei pazienti con età >40 anni (p=0,046, 95% CI -2,5 - 0,02). Una riduzione significativa del 2D-GLS è stata osservata inoltre per i pazienti che avevano effettuato >4 cicli di CT con dose cumulativa di antracicline >450mg (GLS <4cicli: -19.24 vs GLS >4 cicli: -18.42, p = 0.001 95% CI -1,87 -0,26). Dopo RT mediastinica, la popolazione è stata stratificata sulla base di parametri dosimetrici, senza ottenere alcun dato statisticamente significativo. I pazienti sono stati quindi stratificati in base al decremento del GLS post-RT, adottando un cut-off di GLS>8%, in quanto considerato clinicamente rilevante in base ai dati di letteratura. È emerso che la dose ricevuta da alcune particolari strutture cardiache è correlata con la riduzione del GLS>8%. I parametri dosimetrici correlati alla riduzione di GLS >8% sono: - Dmean 2Gy sul Setto interventricolare (SIV) e sul Ventricolo sinistro (Vsn) (p=0,051) - Dmean 4 Gy sul cuore in toto (p=0,015) - Dmax 8 Gy sulla parete laterale del Vsn e sul SIV (p=0,027) Questi possono essere pertanto identificati e utilizzati come costraints “protettivi” di dose specifici per le strutture cardiache in pazienti candidati a trattamento radioterapico in sede mediastinica. CONCLUSIONI Il 2D-GLS sembra uno strumento promettente per rilevare precocemente la cardiotossicità chemio e radioindotta in pazienti affetti da linfoma. I risultati di questo studio suggeriscono una correlazione tra le dosi di antracicline e radioterapia ed il danno cardiaco preclinico.