Gene therapy: a new hope for neurodegenerative diseases

Neurodegenerative diseases affect about 15% of the worldwide population. Available therapies are not aimed to solve the disorder but to the relief of the symptoms, even if the efficacy of pharmacological treatment is reduced due to the presence of the blood-brain barrier. People affected by neurodegenerative diseases are more susceptible to premature death. Neurodegenerative diseases are family inherited or arise from a de-novo DNA mutation that leads to the dysfunction of enzymes and the resulting accumulation of substrate or the absence of functional proteins. Once having deeply understood the pathogenic processes at the base of the condition, the use of targeted precision medicine strategies is a real possible solution for them. This thesis aims to discuss recent findings in gene editing and its efficacy in treating neurodegenerative disorders, as Parkinson’s, Gaucher’s and Alzheimer’s disease. In the present studies, the gene therapy’s approach is obtained by the delivery of viral vectors carrying the genes encoding for proteins necessary to the correct neurons’ function; moreover, treatment with nanocomplexes arranged by the endonuclease Cas9 and specific sgRNAs which targets harmful genes broaden CRISPR-Cas9 system as an effective method to treat neurodegenerative diseases. The gene therapy has been performed both in vitro and in vivo models, with the application on cultured neurons obtained from patient-derived iPSCs, and with the treatment of disease mouse and non-human primate models. All the treated animals show biochemical and behavioural restoration with the rescue of the stereotyped features of Parkinson’s, Gaucher’s, and Alzheimer’s disease. These studies light out how new molecular biology approaches are powerful methods to treat complex diseases such as neurodegenerative disorders.

Le malattie neurodegenerative colpiscono circa il 15% della popolazione mondiale. Le terapie disponibili non mirano alla risoluzione del disturbo ma al sollievo dei sintomi, anche se l'efficacia del trattamento farmacologico è ridotta per la presenza della barriera ematoencefalica. Le persone affette da malattie neurodegenerative sono più suscettibili alla morte prematura. Le malattie neurodegenerative sono ereditate dalla famiglia o derivano da una mutazione de-novo del DNA che porta alla disfunzione degli enzimi e al conseguente accumulo di substrato o all'assenza di proteine ​​funzionali. Una volta compresi a fondo i processi patogeni alla base della condizione, l'utilizzo di strategie mirate di medicina di precisione è per loro una reale possibile soluzione. Questa tesi si propone di discutere le recenti scoperte nell'editing genetico e la sua efficacia nel trattamento dei disturbi neurodegenerativi, come il morbo di Parkinson, di Gaucher e l'Alzheimer. Nei presenti studi, l'approccio della terapia genica è ottenuto mediante la somministrazione di vettori virali che trasportano i geni che codificano per le proteine ​​necessarie al corretto funzionamento dei neuroni; inoltre, il trattamento con nanocomplessi composti da endonucleasi Cas9 e sgRNA specifici che prendono di mira i geni dannosi, permette di includere il sistema CRISPR-Cas9 come metodo efficace per il trattamento delle malattie neurodegenerative. La terapia genica è stata eseguita sia su modelli in vitro che in vivo, con l'applicazione su neuroni in coltura ottenuti da iPSC derivati ​​da pazienti, e con il trattamento di modelli murini e primati non umani. Tutti gli animali trattati mostrano un ripristino biochimico e comportamentale con il miglioramento delle caratteristiche stereotipate del morbo di Parkinson, Gaucher e Alzheimer. Questi studi evidenziano come i nuovi approcci di biologia molecolare siano metodi potenti per il trattamento di malattie complesse come i disturbi neurodegenerativi.