Gli inibitori delle peptidil-arginina deiminasi (PAD) come potenziali agenti antivirali contro le infezioni da Betacoronavirus

Betacoronaviruses are enveloped and positive single-strand RNA viruses, characterized by high mutation rate, rapid transmission and an enormous reservoir of animal species that host them. Overall, these features made the Betacoronaviruses able to become the agents of frequent and recent pandemics of zoonotic origin. Since a specific therapy to treat the infections caused by these pathogens is currently not available, the development of new antivirals is an urgent medical need. In order to avoid the spread of new viral mutations and resistance to drugs, priority should be given to molecules with host-target action. Citrullination is a post-translational modification catalyzed by peptidyl arginine deiminase (PAD) enzymes, which function is altered in many pathological processes including autoimmune and inflammatory diseases, and certain types of cancer as well. Recently, our group demonstrated that citrullination can be deregulated also during viral infections; moreover, through in silico studies, a deregulation of PADs has been observed also in patients affected by COVID-19. Based on these premises, by using two different models of infection, namely HCoV-OC43 and SARS-CoV2, in the present thesis we have demonstrated in vitro that the PAD’s inhibitors are associated to promising antiviral activity against Betacoronavirus infection.

I Betacoronavirus sono virus rivestiti con genoma a singola catena di RNA positiva, associati ad una elevata frequenza di mutazione, una rapida trasmissione ed un enorme reservoir di specie animali che li ospitano. Queste caratteristiche peculiari hanno permesso a questa famiglia di virus di rendersi protagonisti di frequenti pandemie di origine zoonotica, come nel caso della recente pandemia COVID-19. Al momento non è ancora disponibile una cura specifica per trattare le infezioni causate da questi agenti patogeni, pertanto è di prioritaria importanza lo sviluppo di nuovi composti antivirali, preferibilmente ad azione host-target, in modo tale da limitare lo sviluppo di mutazioni e, quindi, di resistenze ai farmaci. La citrullinazione, cioè la modifica post-traduzionale catalizzata dagli enzimi della famiglia delle peptidil-arginina deiminasi (PAD), è un meccanismo cellulare che risulta alterato in molti processi patologici tra cui malattie autoimmuni, malattie infiammatorie, nonché alcuni tipi di tumore. Recentemente il nostro gruppo di ricerca ha dimostrato che la deregolazione della citrullinazione avviene anche nel corso delle infezioni virali. Inoltre, studi in silico hanno evidenziato una deregolazione delle PAD anche in pazienti affetti da COVID-19. Alla luce di queste osservazioni, e utilizzando come modelli di infezione sia HCoV-OC43 che SARS-CoV2, nel presente lavoro di tesi abbiamo dimostrato come alcuni inibitori degli enzimi PAD siano associati ad una promettente attività antivirale in vitro nei confronti delle infezioni da Betacoronavirus.