UNITesi

Title: role of serum cytokines in patients changing molecularly targeted therapy in chronic inflammatory bowel disease- result of a retrospective cohort study. Rationale: In the context of chronic inflammatory bowel disease, there is growing and current interest in possible disease markers that can be assayed in biological samples from patients. These may be useful in understanding pathogenesis, but may represent both opportunities for diagnostic, therapeutic, and predictive refinement of response but also markers of the disease course. Therefore, the aim of our study was to evaluate whether serum cytokines (GM-CSF, IFN-gamma, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL10, TNF-alpha) had a role in predicting response to therapy in patients who were candidates for treatment with molecular targeted therapy undergoing therapeutic swap. Patients and methods: all patients afferent to the outpatient clinic of the Presidio Ospedaliero San Giovanni Antica Sede, at the Department of Gastroenterology of the A.O. U Città della Salute e della Scienza of Turin, between October 2017 and March 2022, already included in the COLLIBRI Biobank project, who presented the inclusion criteria and were candidates for therapeutic swap with molecular targeted therapies (Target Therapy), were retrospectively recruited. A total of 26 patients were recruited to whom, after signing a free and informed consent, a venous blood draw was performed at the time of the swap (T0), then at 3 months (T1) and 12 months (T2) after the start of the new drug. The Bio-Plex multiplex system was used to dose the study molecules, an innovative technology that allows for greater productivity and flexibility associated with reduced sampling volume and cost. Only assays of IL6 and IL8 were considered in the statistical analysis because, the sensitivity of the assay technique was insufficient to produce assayable values of the other cytokines (GM-CSF, IFN-gamma, IL-2, IL-4, IL-10, TNF-alpha) in sufficient numbers of samples. The results were expressed in pg/mL. Results: from our experimental study, we infer that serum levels of IL-6 and IL-8 after a therapeutic swap were found not to be significantly affected by demographic or clinical variables. After a therapeutic swap, it appears that IL-8 correlates both with fecal calprotectin (p=0.0038) and with CRP (p=0.058) proving to be a good reliable marker, closely correlated with disease activity in IBD compared with IL-6. Furthermore, we found significantly higher serum levels of IL-6 and IL-8 in patients pretreated to vedolizumab compared to anti-TNF demonstrating that cytokines could be potential biomarkers of failure to biological therapy. Levels at baseline of IL-6 and IL-8 were able to predict a clinical response at 3 months (T3) to vedolizumab, but not at 12 months. There was also no association with biochemical response (at 3 and 12 months). In addition, reduction in serum levels of IL-6 and IL-8 from baseline to month 3 was not associated with response at 12 months with (p=1,000). Trends in IL-6 levels over the course of treatment appeared to correlate with response to therapy. Conclusion: Overall, the results obtained in the present study show an interesting association of serum levels of IL-6, IL-8 and clinical response demonstrating potential role of cytokines as predictive biomarkers of response to molecularly targeted drugs.

Titolo: ruolo delle citochine sieriche nei pazienti che cambiano terapia a bersaglio molecolare nelle malattie infiammatorie croniche intestinali- risultato di uno studio retrospettiva di coorte. Razionale: nel contesto delle malattie infiammatorie croniche dell’intestino, è crescente ed attuale l’interesse per possibili marcatori di malattia, dosabili in campioni biologici dei pazienti. Questi possono essere utili alla comprensione della patogenesi, ma possono rappresentare sia delle opportunità di perfezionamento diagnostico, terapeutico, predittivo di risposta ma anche dei markers del decorso della malattia. L’obiettivo del nostro studio è stato quindi quello di valutare se le citochine sieriche (GM-CSF, IFN-gamma, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL10, TNF-alfa) avessero un ruolo nel predire la risposta alla terapia in pazienti candidati a trattamento con terapia a bersaglio molecolare in corso di swap terapeutico. Pazienti e metodi: sono stati reclutati retrospettivamente tutti i pazienti afferenti all’ambulatorio del Presidio Ospedaliero San Giovanni Antica Sede, presso il Dipartimento di Gastroenterologia dell’A.O. U Città della Salute e della Scienza di Torino, tra Ottobre 2017 e Marzo 2022, già inclusi nel progetto Biobanca COLLIBRI, che presentassero i criteri di inclusione e canditati allo swap terapeutico con terapie a bersaglio molecolare (Target Therapy). In totale sono stati reclutati 26 pazienti ai quali, previa firma del consenso informato libero e consapevole, è stato eseguito un prelievo ematico venoso al momento dello swap (T0), poi a 3 mesi (T1) e a 12 mesi (T2) dall’inizio del nuovo farmaco. Per dosare le molecole in studio si è utilizzato il sistema multiplex Bio-Plex, una tecnologia innovativa che consente di avere maggiore produttività e flessibilità associate a volume di campionamento e costi ridotti. Nell’analisi statistica sono stati considerati solo i dosaggi di IL6 e IL8 in quanto, la sensibilità della tecnica di analisi è risultata insufficiente a produrre valori dosabili delle altre citochine (GM-CSF, IFN-gamma, IL-2, IL-4, IL-10, TNF-alfa) in numero sufficiente di campioni. I risultati sono stati espressi in pg/mL. Risultati: dal nostro studio sperimentale, si evince che i livelli sierici di IL-6 e IL-8 dopo uno swap terapeutico sono risultati non essere influenzati in modo significativa dalle variabili demografiche o cliniche. Dopo lo swap terapeutico, sembra che IL-8 correli sia con la calprotectina fecale (p=0.0038) sia con la PCR (p=0.058) dimostrando essere un buon marcatore affidabile, strettamente correlato all’attività della malattia nelle IBD rispetto a IL-6. Inoltre, abbiamo riscontrato livelli sierici significativamente più elevati di IL-6 e IL-8 nei pazienti pretrattati a vedolizumab rispetto agli anti-TNF dimostrando che le citochine potrebbero essere potenziale biomarker di fallimento alla terapia biologica. I livelli al basale di IL-6 e IL-8 sono stati in grado di predire una risposta clinica a 3 mesi (T3) al vedolizumab, ma non a 12 mesi. Non si riscontrato neanche un’associazione con la risposta biochimica (a 3 e a 12 mesi). Inoltre, la riduzione dei livelli sierici di IL-6 e IL-8 dal basale al terzo mese non è stato associato alla risposta a 12 mesi con (p=1.000). L’andamento dei livelli di IL-6 nel corso del trattamento sembra correlare con la risposta alla terapia. Conclusione: Nel complesso, i risultati ottenuti nel presente studio evidenziano un’interessante associazione dei livelli sierici di IL-6, IL-8 e la risposta clinica dimostrando potenziale ruolo delle citochine come biomarcatori predittivi di risposta ai farmaci a bersaglio molecolare.

RUOLO DELLE CITOCHINE SIERICHE NEI PAZIENTI CHE CAMBIANO TERAPIA A BERSAGLIO MOLECOLARE NELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI

KOMGUEM SIMO, VICTOIRE
2022/2023

Abstract

Titolo: ruolo delle citochine sieriche nei pazienti che cambiano terapia a bersaglio molecolare nelle malattie infiammatorie croniche intestinali- risultato di uno studio retrospettiva di coorte. Razionale: nel contesto delle malattie infiammatorie croniche dell’intestino, è crescente ed attuale l’interesse per possibili marcatori di malattia, dosabili in campioni biologici dei pazienti. Questi possono essere utili alla comprensione della patogenesi, ma possono rappresentare sia delle opportunità di perfezionamento diagnostico, terapeutico, predittivo di risposta ma anche dei markers del decorso della malattia. L’obiettivo del nostro studio è stato quindi quello di valutare se le citochine sieriche (GM-CSF, IFN-gamma, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL10, TNF-alfa) avessero un ruolo nel predire la risposta alla terapia in pazienti candidati a trattamento con terapia a bersaglio molecolare in corso di swap terapeutico. Pazienti e metodi: sono stati reclutati retrospettivamente tutti i pazienti afferenti all’ambulatorio del Presidio Ospedaliero San Giovanni Antica Sede, presso il Dipartimento di Gastroenterologia dell’A.O. U Città della Salute e della Scienza di Torino, tra Ottobre 2017 e Marzo 2022, già inclusi nel progetto Biobanca COLLIBRI, che presentassero i criteri di inclusione e canditati allo swap terapeutico con terapie a bersaglio molecolare (Target Therapy). In totale sono stati reclutati 26 pazienti ai quali, previa firma del consenso informato libero e consapevole, è stato eseguito un prelievo ematico venoso al momento dello swap (T0), poi a 3 mesi (T1) e a 12 mesi (T2) dall’inizio del nuovo farmaco. Per dosare le molecole in studio si è utilizzato il sistema multiplex Bio-Plex, una tecnologia innovativa che consente di avere maggiore produttività e flessibilità associate a volume di campionamento e costi ridotti. Nell’analisi statistica sono stati considerati solo i dosaggi di IL6 e IL8 in quanto, la sensibilità della tecnica di analisi è risultata insufficiente a produrre valori dosabili delle altre citochine (GM-CSF, IFN-gamma, IL-2, IL-4, IL-10, TNF-alfa) in numero sufficiente di campioni. I risultati sono stati espressi in pg/mL. Risultati: dal nostro studio sperimentale, si evince che i livelli sierici di IL-6 e IL-8 dopo uno swap terapeutico sono risultati non essere influenzati in modo significativa dalle variabili demografiche o cliniche. Dopo lo swap terapeutico, sembra che IL-8 correli sia con la calprotectina fecale (p=0.0038) sia con la PCR (p=0.058) dimostrando essere un buon marcatore affidabile, strettamente correlato all’attività della malattia nelle IBD rispetto a IL-6. Inoltre, abbiamo riscontrato livelli sierici significativamente più elevati di IL-6 e IL-8 nei pazienti pretrattati a vedolizumab rispetto agli anti-TNF dimostrando che le citochine potrebbero essere potenziale biomarker di fallimento alla terapia biologica. I livelli al basale di IL-6 e IL-8 sono stati in grado di predire una risposta clinica a 3 mesi (T3) al vedolizumab, ma non a 12 mesi. Non si riscontrato neanche un’associazione con la risposta biochimica (a 3 e a 12 mesi). Inoltre, la riduzione dei livelli sierici di IL-6 e IL-8 dal basale al terzo mese non è stato associato alla risposta a 12 mesi con (p=1.000). L’andamento dei livelli di IL-6 nel corso del trattamento sembra correlare con la risposta alla terapia. Conclusione: Nel complesso, i risultati ottenuti nel presente studio evidenziano un’interessante associazione dei livelli sierici di IL-6, IL-8 e la risposta clinica dimostrando potenziale ruolo delle citochine come biomarcatori predittivi di risposta ai farmaci a bersaglio molecolare.
SCIENZE MEDICHE
MEDICINA E CHIRURGIA
ROLE OF SERUM CYTOKINES IN PATIENTS SWITCHING TARGETED THERAPY IN INFIAMMATORY BOWEL DISEASE
Title: role of serum cytokines in patients changing molecularly targeted therapy in chronic inflammatory bowel disease- result of a retrospective cohort study. Rationale: In the context of chronic inflammatory bowel disease, there is growing and current interest in possible disease markers that can be assayed in biological samples from patients. These may be useful in understanding pathogenesis, but may represent both opportunities for diagnostic, therapeutic, and predictive refinement of response but also markers of the disease course. Therefore, the aim of our study was to evaluate whether serum cytokines (GM-CSF, IFN-gamma, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL10, TNF-alpha) had a role in predicting response to therapy in patients who were candidates for treatment with molecular targeted therapy undergoing therapeutic swap. Patients and methods: all patients afferent to the outpatient clinic of the Presidio Ospedaliero San Giovanni Antica Sede, at the Department of Gastroenterology of the A.O. U Città della Salute e della Scienza of Turin, between October 2017 and March 2022, already included in the COLLIBRI Biobank project, who presented the inclusion criteria and were candidates for therapeutic swap with molecular targeted therapies (Target Therapy), were retrospectively recruited. A total of 26 patients were recruited to whom, after signing a free and informed consent, a venous blood draw was performed at the time of the swap (T0), then at 3 months (T1) and 12 months (T2) after the start of the new drug. The Bio-Plex multiplex system was used to dose the study molecules, an innovative technology that allows for greater productivity and flexibility associated with reduced sampling volume and cost. Only assays of IL6 and IL8 were considered in the statistical analysis because, the sensitivity of the assay technique was insufficient to produce assayable values of the other cytokines (GM-CSF, IFN-gamma, IL-2, IL-4, IL-10, TNF-alpha) in sufficient numbers of samples. The results were expressed in pg/mL. Results: from our experimental study, we infer that serum levels of IL-6 and IL-8 after a therapeutic swap were found not to be significantly affected by demographic or clinical variables. After a therapeutic swap, it appears that IL-8 correlates both with fecal calprotectin (p=0.0038) and with CRP (p=0.058) proving to be a good reliable marker, closely correlated with disease activity in IBD compared with IL-6. Furthermore, we found significantly higher serum levels of IL-6 and IL-8 in patients pretreated to vedolizumab compared to anti-TNF demonstrating that cytokines could be potential biomarkers of failure to biological therapy. Levels at baseline of IL-6 and IL-8 were able to predict a clinical response at 3 months (T3) to vedolizumab, but not at 12 months. There was also no association with biochemical response (at 3 and 12 months). In addition, reduction in serum levels of IL-6 and IL-8 from baseline to month 3 was not associated with response at 12 months with (p=1,000). Trends in IL-6 levels over the course of treatment appeared to correlate with response to therapy. Conclusion: Overall, the results obtained in the present study show an interesting association of serum levels of IL-6, IL-8 and clinical response demonstrating potential role of cytokines as predictive biomarkers of response to molecularly targeted drugs.
RIBALDONE, DAVIDE GIUSEPPE
SARACCO, GIORGIO MARIA
IMPORT TESI SOLO SU ESSE3 DAL 2018
Laurea Magistrale Ciclo Unico
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Descrizione: studio retrospettiva di coorte- l'obbiettivo: studiare la capacità predittiva delle citochine nella risposta clinica a 3 e 12 mesi nei pazienti IBD dopo swap terapeutico in modo da rendere la terapia più mirata e personalizzata al paziente.
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