PEPTIDI MODELLO DEL BETA AMILOIDE PER LA PROGETTAZIONE DI FARMACI PER LA CURA DEL MORBO DI ALZHEIMER

Una strategia convincente nella ricerca di farmaci per la cura della patologia di Alzheimer riguarda la progettazione di farmaci in grado di inibire la formazione di aggregati di β-amiloide (1-42), ritenuti la principale causa dell'insorgere di tale malattia. Lo scopo della prima parte della tesi ha riguardato quindi un'analisi dei dati presenti in letteratura per cercare di capire quali siano gli amminoacidi di Aβ(1-42) coinvolti nell'interazione. In questo contesto, tenuto conto della difficoltà sperimentale nel maneggiare il peptide -amiloide, della sua scarsa solubilità in acqua e dei costi, risulta essenziale poter disporre di peptidi modello in grado di mimare le zone di β-amiloide potenziali target per i farmaci inibitori dell'aggregazione. Su questo argomento in letteratura si trovano dati piuttosto confusi in quanto i risultati risultano spesso ottenuti senza l'applicazione di un approccio razionale. In particolare, si trovano diversi studi che prendono in considerazione solo una porzione del β-amiloide ma senza prima verificare se tale frammento imiti e rappresenti l'intero peptide. In particolare, il peptide modello più utilizzato in letteratura è Aβ(25-35) che tuttavia lascia qualche perplessità, a prima vista perché comprende solo pochi degli amminoacidi coinvolti nell'interazione con gli e, in secondo luogo, per alcune caratteristiche chimiche come ad esempio il punto isoelettrico che è molto diverso da quello di Aβ(1-42). In questa tesi si è quindi cercato un differente peptide modello, in grado di mimare meglio le caratteristiche di Aβ(1-42). Incrociando i dati della tabella sopra riportata con la disponibilità commerciale, si è deciso di lavorare sul peptide Aβ(12-28) che comprende un gran numero degli amminoacidi coinvolti nell'aggregazione e ha un punto isoelettrico più vicino a quello dell'intero peptide. Il secondo e principale scopo di questa tesi è stato quindi quello di verificare se il peptide Aβ(12-28) sia meglio di Aβ(25-35) e se si possa proporre come modello di Aβ(1-42) per fare delle misure sperimentali volte a capire le modalità con cui il β-amiloide si aggrega per formare le fibrille. Per raggiungere questo obiettivo sono state utilizzate tre differenti tecniche, di cui due sperimentali e una di simulazione al calcolatore. La prima tecnica utilizzata è il dicroismo circolare per studiare la conformazione dei due frammenti, la seconda è l'HPLC per fare uno studio di lipofilia e infine uno studio di dinamica molecolare per simulare il comportamento dei peptidi studiati e confrontarli con Aβ(1-42).