Effetti degli acidi grassi insaturi omega-3 e omega-6 sull'efficacia della chemioterapia nel carcinoma del colon

Il carcinoma del colon è una delle neoplasie a più elevata incidenza nel mondo occidentale. Una dieta ricca di lipidi e povera di fibre può favorirne lo sviluppo. La terapia del carcinoma del colon è prevalentemente chirurgica, ma nel caso di tumori disseminati si deve ricorrere a trattamenti chemioterapici. Il principale limite della chemioterapia è l'insorgere di farmacoresistenza, che è spesso rivolta simultaneamente verso più farmaci (fenomeno noto come multidrug resistance, MDR). La MDR è dovuta all'iperespressione di trasportatori di membrana, quali glicoproteina-P (Pgp) e MDR-related proteins (MRPs), che estrudono attivamente i chemioterapici dalla cellula tumorale, abbassandone l'efficacia citotossica. Pgp e MRPs sono contenute nei lipid rafts, domini di membrana con alto contenuto di colesterolo, che favorisce l'attività dei due trasportatori. Di recente si è dimostrato che farmaci ipocolesterolemizzanti come le statine riducono la quantità di colesterolo in plasmamembrana e l'attività di Pgp. Gli acidi grassi polinsaturi omega-3 (acido docosaesaenoico, DHA; acido eicosapentaenoico, EPA) hanno effetti ipocolesterolemizzanti e sono prescritti come integratori nelle patologie cardiovascolari e nelle sindromi dislipidemiche. In questa ricerca si è voluto analizzare se potessero abbassare il livello di colesterolo nelle cellule di carcinoma del colon e ridurre l'attività di Pgp e MRPs. Sono state trattate con gli acidi grassi omega-3 DHA ed EPA e con l'acido grasso omega-6 acido arachidonico (AA), una linea cellulare di carcinoma del colon umano chemio-sensibile (HT29) e la sua controparte chemio-resistente (HT29-dx). Alla concentrazione di 50 µmol/L, priva di effetti citotossici sia nelle cellule HT29 che nelle cellule HT29-dx, DHA ed EPA, ma non AA, riducono la sintesi endogena di colesterolo. Quest'effetto è più spiccato nelle cellule chemio-resistenti HT29-dx, che hanno una produzione endogena basale di colesterolo più attiva, un maggior contenuto di colesterolo nella plasmamembrana e nei lipid rafts, una maggiore quantità ed attività di Pgp e MRP1. DHA ed EPA riducono la sintesi di colesterolo attraverso due meccanismi: 1) l'inibizione dell'attività dell'enzima regolatore della via di sintesi, 3-idrossi-3-metilglutarilcoenzima A reduttasi; 2) la riduzione della sua quantità per aumentata ubiquitinazione. Come conseguenza i due acidi grassi omega-3 abbassano il contenuto di colesterolo in plasmamembrana e nei lipid rafts, dove vengono incorporati alterando le proprietà chimico-fisiche del microambiente lipidico. Tali alterazioni producono una diminuzione della quantità di Pgp e MRP1 presenti in plasmamembrana e nei lipid rafts, ed un decremento della loro attività di efflusso. La doxorubicina, un farmaco substrato sia di Pgp che di MRP1, è del tutto priva di effetti citotossici nelle cellule HT29-dx. Se viene somministrata in cellule pre-trattate con DHA o EPA, si ripristina la sua efficacia citotossica nelle cellule chemio-resistenti. Questo studio suggerisce che DHA ed EPA hanno effetti chemio-sensibilizzanti sul carcinoma del colon. Pertanto potrebbero essere prescritti come supplemento dietetico ai pazienti sottoposti a chemioterapia per migliorarne la risposta terapeutica.