La viroterapia oncolitica come strategia immunoterapeutica per il trattamento del cancro polmonare non a piccole cellule.

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is one of the main cause of cancer-related death. Despite significant improvements in overall survival have been achieved in advanced NSCLC patients treated with checkpoint inhibitors and effective disease control has been observed using molecular-targeted therapies, the development of novel effective strategies is an urgent need to overcome significant immune-related adverse effects, resistance mechanisms and to prolong patients’ survival. Oncolytic virotherapy has been proposed as a new promising immunotherapy against solid tumors, including NSCLC. Here, we tested the oncolytic activity of a bovine herpesvirus 4 (BoHV-4) by using NSCLC cell lines and exploiting NSCLC mouse models. First, we demonstrated a high efficiency of BoHV-4 to infect and kill both murine and human NSCLC cell lines in vitro, likely through an immunogenic cell death. Second, we tested the safety and the anti-tumor potential of the BoHV-4 administration in vivo by exploiting either a transplantable and an autochthonous NSCLC model. Intra-tumor delivery of BoHV-4 halts the growth of a NSCLC tumor injected subcutaneously in SV129 mice. Interestingly, in some cases, a complete tumor regression was observed and all these mice rejected a second lethal NSCLC tumor challenge, suggesting the establishment of an immune memory. Finally, intra-tracheal administration of BoHV-4 in K-RasG12D transgenic mice that spontaneously develop metastatic NSCLC significantly reduced the tumor burden. Preliminary data suggest the induction of an effective immune cell infiltration and a specific anti-tumor immune response. Further investigations will be needed to better define the mechanisms responsible for the “clinical” efficacy of BoHV-4 treatment.

Il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) è una delle principali cause di morte per cancro. Nonostante i miglioramenti significativi nella sopravvivenza globale siano stati ottenuti in pazienti con NSCLC avanzato trattati con inibitori del checkpoint e sia stato osservato un efficace controllo della malattia utilizzando terapie a bersaglio molecolare, lo sviluppo di nuove strategie efficaci è un'urgente necessità per superare significativi effetti avversi correlati al sistema immunitario, resistenza meccanismi e per prolungare la sopravvivenza dei pazienti. La viroterapia oncolitica è stata proposta come una nuova promettente immunoterapia contro i tumori solidi, compreso il NSCLC. Qui, abbiamo testato l'attività oncolitica di un herpesvirus bovino 4 (BoHV-4) utilizzando linee cellulari NSCLC e sfruttando modelli murini NSCLC. Innanzitutto, abbiamo dimostrato un'elevata efficienza di BoHV-4 nell'infettare e uccidere le linee cellulari NSCLC sia murine che umane in vitro, probabilmente attraverso una morte cellulare immunogenica. In secondo luogo, abbiamo testato la sicurezza e il potenziale antitumorale della somministrazione di BoHV-4 in vivo sfruttando un modello NSCLC trapiantabile e autoctono. La somministrazione intratumorale di BoHV-4 arresta la crescita di un tumore NSCLC iniettato per via sottocutanea nei topi SV129. È interessante notare che in alcuni casi è stata osservata una regressione completa del tumore e tutti questi topi hanno rifiutato una seconda sfida letale del tumore NSCLC, suggerendo la creazione di una memoria immunitaria. Infine, la somministrazione intratracheale di BoHV-4 in topi transgenici K-RasG12D che sviluppano spontaneamente NSCLC metastatico ha ridotto significativamente il carico tumorale. Dati preliminari suggeriscono l'induzione di un'efficace infiltrazione di cellule immunitarie e di una specifica risposta immunitaria antitumorale. Saranno necessarie ulteriori indagini per definire meglio i meccanismi responsabili dell'efficacia "clinica" del trattamento con BoHV-4.