Studio delle conseguenze neurofisiopatologiche della frammentazione del sonno in modelli murini WILD TYPE e 5xFAD

Alzheimer’s disease (AD) is characterized by genetic and multifactorial risk factors. Many studies correlate AD to sleep disorders. In this study, we performed and validated a mouse model of AD and sleep fragmentation, which properly mimics a real condition of intermittent awakening. We noticed that sleep fragmentation induces a general accelera-tion of AD progression in 5xFAD mice, while in wild type mice it afects cognitive behaviors in particular learning and memory. Both these events may be correlated to aquaporin-4 (AQP4) modulation, a crucial player of the glymphatic system activity. In particular, sleep fragmentation diferentially afects aquaporin-4 channel (AQP4) expression accord-ing to the stage of the disease, with an up-regulation in younger animals, while such change cannot be detected in older ones. Moreover, In wild type mice, it is the cognitive front that is most affected by irregular sleep, as we observed a significant decrease in c-Fos, an indirect marker of neuronal activity often expressed when neurons fire action potentials (are active), in areas of the brain critical for learning and memory consolidation (such as the Hippocampus and Amygdala). Nevertheless, an in-depth study is needed to better understand the mechanism by which AQP4 is modulated and whether it could be considered a risk factor for the disease development in wild type mice. If our hypotheses are going to be confrmed, AQP4 modulation may represent the convergence point between AD and sleep disorder pathogenic mechanisms.

La malattia di Alzheimer è caratterizzata da fattori di rischio genetici e multifattoriali. Molti studi correlano questa patologia ai disturbi del sonno. In questo studio, abbiamo convalidato un modello murino che permettesse di valutare il legame tra malattia di Alzheimer e frammentazione del sonno, imitando una condizione reale di risveglio intermittente. Abbiamo notato che la frammentazione del sonno induce un'accelerazione generale della progressione della malattia di in un modello murino di Alzheimer modificato geneticamente, mentre nei topi wild type influenza i comportamenti cognitivi, in particolare l'apprendimento e la memoria. Entrambi questi eventi possono essere correlati alla modulazione dell'acquaporina-4 (AQP4), una proteina canale per l'acqua che è presente in alcune aree del sistema nervoso centrale (SNC), e che ha un ruolo fondamentale nel sistema glinfatico. La frammentazione del sonno influenza in modo differenziato l'espressione del canale dell'AQP4 a seconda dello stadio della malattia, con una sovra-regolazione negli animali più giovani, mentre tale cambiamento non può essere rilevato in quelli più anziani. Inoltre, nei topi wild type è il fronte cognitivo ad essere maggiormente colpito da un sonno irregolare, in quanto abbiamo osservato una diminuzione significativa di c-Fos, un marcatore indiretto di attività neuronale spesso espresso quando i neuroni innescano potenziali d’azione (sono attivi), in aree del cervello fondamentali per l’apprendimento e il consolidamento della memoria (come ippocampo e amigdala). Tuttavia, è necessario uno studio approfondito per comprendere meglio il meccanismo attraverso il quale l'AQP4 viene modulata, e se essa possa essere considerata un fattore di rischio per lo sviluppo della malattia nei topi wild type. Se le nostre ipotesi saranno confermate, la modulazione dell'AQP4 potrebbe rappresentare il punto di convergenza tra i meccanismi patogenetici della malattia di alzheimer e dei disturbi del sonno.