LA REAZIONE DI IDROBORAZIONE COME PASSAGGIO CHIAVE NELLA SINTESI DI UN AGENTE DUALE PER APPLICAZIONI MRI/BNCT

La BNCT è una strategia terapica nata con l'intento di eliminare le cellule tumorali preservando le cellule sane circostanti. Si tratta di un metodo binario che sfrutta la capacità del 10B di catturare neutroni termici generando una specie instabile (11B) che origina particelle ad alta energia (4He e 7Li). Introducendo questo nuclide nelle cellule tumorali e irradiandolo con un fascio di neutroni, le particelle ad alta energia che si formano dalla sua scissione restano confinate all'interno della cellula in cui si trovano e possono interagire con le macromolecole biologiche presenti, ionizzandole. Questo ne compromette il corretto funzionamento e determina la distruzione della cellula stessa. Per raggiungere gli obiettivi prefissati è necessario individuare composti a base di boro che siano stabili nelle condizioni biologiche, dotati di bassa tossicità e capaci di persistere nelle cellule malate abbastanza a lungo da consentire l'irraggiamento con il fascio neutronico. Un buon agente BNCT deve inoltre garantire un accumulo di 10B nelle cellule malate sufficiente ai fini terapici (20-35 μg B/gr di cellula malata) e deve penetrare in modo selettivo al loro interno. Un altro importante requisito è quello di possedere caratteristiche sia di idrofilicità (poiché la somministrazione avviene attraverso il sangue) che di lipofilicità (per consentire l'attraversamento della parete cellulare). L'accumulo di boro nelle cellule viene garantito dall'uso di strutture poliedriche costituite principalmente da questo nuclide. Tali composti sono noti come carborani (C2B10H12). Il loro impiego come agenti BNCT presuppone una loro funzionalizzazione con una catena organica lipofila e con una sonda molecolare attiva all'MRI. La catena lipofila consente all'agente di sfruttare le lipoproteine a bassa densità quale vettore biologico per garantire valori di concentrazione di boro/gr di cellula tumorale elevati e con una buona selettività. La sonda molecolare permette invece di seguire la distribuzione e la concentrazione dell'agente BNCT nelle cellule. Nonostante questi composti dimostrino di avere i requisiti adatti ad un impiego in campo terapeutico, le strategie finora adottate per la sintesi di orto-carborani per applicazioni MRI/BNCT si sono dimostrate sempre piuttosto complesse e articolate. Allo scopo di ridurre il numero di passaggi sintetici richiesti per l'ottenimento di queste specie, si è deciso di funzionalizzare l'agente duale sfruttando non solo la reattività degli atomi di carbonio ma anche quella degli atomi di boro della gabbia carboranica. Questo nuovo approccio sintetico prevede di realizzare un decaborano B-sostituito per reazione di idroborazione tra il decaborano e un'olefina a lunga catena, in modo da legare la componente idrofobica dell'agente direttamente alla struttura a base di boro. Una volta sintetizzato il decaborano B-sostituito, questo viene fatto reagire per reazione di inserzione deidrogenativa con un alchino terminale ottenendo così l'orto-carborano. In questo modo, sfruttando la reattività dei gruppi funzionali legati agli atomi di carbonio che chiudono la struttura carboranica, è possibile legare al composto la sonda molecolare attiva all'MRI per reazione con il complesso [Gd-DOTAMA]- e ottenere così l'agente duale.