Acromegaly is a disease resulting from the hypersecretion of growth hormone (GH) and the consequent increase in IGF-I levels. Autonomous hypersecretion of GH is mainly caused by a pituitary adenoma (95%); in rare cases it is the result of the ectopic secretion of GH and even less frequently of GHRH. Signs and symptoms are caused by both hormonal hypersecretion and the mass effect of the pituitary adenoma. High GH/IGF-I levels mainly result in acral overgrowth and bone disproportion, soft tissue hypertrophy and organomegaly. The disease leads to a greater cardiovascular, respiratory and neoplastic risk, which, in turn, is responsible for an increase in mortality. Treatment of acromegaly includes neurosurgery with curative intent primarily, but is also based on medical therapy, such as somatostatin (SA) analogs; finally, radiotherapy can be considered in case of persistent disease after surgery or for aggressive adenomas. SA are crucial in the treatment of acromegaly and are indicated both pre-surgery, to achieve significant shrinkage (> 20%) or to control clinical complications, and post-operative, when recovery from the disease has not been achieved. However, some patients do not respond adequately to medical treatment with SA by failing to normalize IGF-I and GH or not achieving significant tumor shrinkage. These patients are defined resistant. The MISS protocol is an Italian multicenter retrospective study that recruited acromegalic patients, both resistant and sensitive to SA therapy, to identify any predictors of SA response. In the 49 patients recruited at the 4 reference centers (Turin, Milan, Rome and Messina), who performed both neurosurgery and SA therapy, the clinical, radiological and pathological characteristics were collected in correspondence with the three fundamental steps of disease management: diagnosis, 3 months after surgery and 6 months after SA therapy. This study confirms the predictive value of both neuroimaging at diagnosis and pathological evaluation after surgical resection. Specifically, iso-hyperintensity in T2-weighted sequences on MRI (OR 5.83; p = 0.017) and sparsely granulated (SG) pattern (OR 7.33; p = 0.007) were associated with resistance to SA therapy. In multivariate analysis, the pathological finding was the most significant (OR 6.66; p = 0.001), although we were able to confirm an association between iso-hyperintensity in the T2 weight sequence at diagnosis and SG pattern (OR 5.45; p = 0.027). Further analysis were performed searching for any characteristics associated with the predictors identified. Regarding the SG pattern, it was significantly associated with cavernous sinus invasion at diagnosis (OR 16.89; p = 0.008), while the densely granulated pattern was significantly associated with a significant shrinkage during SA treatment (OR 0.09; p = 0.018). Noteworthy, iso-hyperintensity-T2 was mostly associated with female sex (OR 7.93; p = 0.012). In conclusion, the integrated characterization of GH-secreting adenoma is truly useful in clinical practice allowing the application of the precision medicine, based on the presence of predictors of response to SA and on the intrinsic characteristics of each patient, for the management of acromegaly.
L’acromegalia è una malattia secondaria a ipersecrezione di ormone della crescita (GH) ed al conseguente incremento dei livelli di IGF-I. L’ipersecrezione autonoma di GH è causata prevalentemente da un adenoma ipofisario (95%); raramente dalla secrezione ectopica di GH e solo in sporadici casi da una lesione GHRH secernente. Il quadro clinico è causato dall’ipersecrezione ormonale e dall’effetto massa esercitato dall’adenoma. I livelli elevati di GH/IGF-I determinano principalmente la comparsa di ingrandimento delle porzioni acrali e disproporzioni ossee, ipertrofia dei tessuti molli ed organomegalia. La malattia comporta un maggior rischio cardiovascolare, respiratorio e neoplastico, che a sua volta è responsabile dell’aumentata mortalità. Il trattamento dell’acromegalia si basa in prima battuta sulla neurochirurgia con intento curativo, avvalendosi inoltre della terapia medica, principalmente mediante l’utilizzo degli analoghi della somatostatina (SSA); infine, la radioterapia può essere considerata in caso di malattia persistente dopo l’intervento o in caso di adenomi aggressivi. Gli SSA sono fondamentali nel trattamento dell’acromegalia, trovando indicazione sia nel pre-intervento, al fine di ottenere uno shrinkage significativo (>20%) o controllare le complicanze della malattia, sia nel post-intervento, quando non è stata ottenuta la guarigione della malattia. Tuttavia, anche in corso di terapia con SSA alcuni pazienti non ottengono un appropriato controllo della malattia, per mancata normalizzazione di IGF-I e GH oppure in caso di shrinkage non significativo. Tali pazienti vengono definiti resistenti. Il protocollo MISS è uno studio multicentrico italiano che ha reclutato pazienti acromegalici, resistenti o sensibili alla terapia con SSA, allo scopo di identificare eventuali fattori predittivi di risposta agli SSA. Dei 49 pazienti afferenti ai 4 centri partecipanti (Torino, Milano, Roma, Messina), i quali hanno eseguito sia la neurochirurgia, sia la terapia con SSA, sono state collezionate le caratteristiche cliniche, radiologiche ed anatomo-patologiche nei tre tempi fondamentali nella gestione della malattia: diagnosi, a 3 mesi dall’intervento ed a 6 mesi dopo gli SSA. Questo studio conferma il valore predittivo del neuroimaging alla diagnosi e della valutazione istologica, eseguita sul pezzo operatorio. Precisamente, sono risultati associati alla resistenza agli SSA, l’iso-iperintensità nella sequenza T2-pesata alla risonanza magnetica (OR 5,83; p=0,017) ed il pattern sparsamente granulato (SG) (OR 7,33; p=0,007). Alle analisi multivariate, il reperto anatomo-patologico è risultato maggiormente significativo (OR 6.66; p=0.001), sebbene sia stato possibile confermare l’associazione tra iso-iperintensità-T2 alla diagnosi ed il pattern SG (OR 5,45; p=0,027). Ulteriori analisi sono state eseguite allo scopo di identificare eventuali caratteristiche associate ai fattori predittivi identificati. In merito al pattern di granulazione, gli SG si associano significativamente all’invasione del seno cavernoso (OR 16,89; p=0,008), mentre il pattern densamente granulato è associato ad un significativo shrinkage (OR 0,09; p=0,018). Degno di nota, l’iso-iperintensità-T2, è associata maggiormente al sesso femminile (OR 7,93; p=0,012). In conclusione, la caratterizzazione integrata dell’adenoma GH-secernente è molto utile nella pratica clinica, permettendo di applicare anche per la gestione dell’acromegalia una medicina di precisione basata sulla presenza di fattori predittivi di risposta agli SSA e sulle caratteristiche intrinseche di ciascun paziente.
Acromegalia: fattori predittivi di risposta alla terapia con analoghi della somatostatina. Studio caso-controllo retrospettivo multicentrico italiano (MISS).
BALDI, MARCO
2019/2020
Abstract
L’acromegalia è una malattia secondaria a ipersecrezione di ormone della crescita (GH) ed al conseguente incremento dei livelli di IGF-I. L’ipersecrezione autonoma di GH è causata prevalentemente da un adenoma ipofisario (95%); raramente dalla secrezione ectopica di GH e solo in sporadici casi da una lesione GHRH secernente. Il quadro clinico è causato dall’ipersecrezione ormonale e dall’effetto massa esercitato dall’adenoma. I livelli elevati di GH/IGF-I determinano principalmente la comparsa di ingrandimento delle porzioni acrali e disproporzioni ossee, ipertrofia dei tessuti molli ed organomegalia. La malattia comporta un maggior rischio cardiovascolare, respiratorio e neoplastico, che a sua volta è responsabile dell’aumentata mortalità. Il trattamento dell’acromegalia si basa in prima battuta sulla neurochirurgia con intento curativo, avvalendosi inoltre della terapia medica, principalmente mediante l’utilizzo degli analoghi della somatostatina (SSA); infine, la radioterapia può essere considerata in caso di malattia persistente dopo l’intervento o in caso di adenomi aggressivi. Gli SSA sono fondamentali nel trattamento dell’acromegalia, trovando indicazione sia nel pre-intervento, al fine di ottenere uno shrinkage significativo (>20%) o controllare le complicanze della malattia, sia nel post-intervento, quando non è stata ottenuta la guarigione della malattia. Tuttavia, anche in corso di terapia con SSA alcuni pazienti non ottengono un appropriato controllo della malattia, per mancata normalizzazione di IGF-I e GH oppure in caso di shrinkage non significativo. Tali pazienti vengono definiti resistenti. Il protocollo MISS è uno studio multicentrico italiano che ha reclutato pazienti acromegalici, resistenti o sensibili alla terapia con SSA, allo scopo di identificare eventuali fattori predittivi di risposta agli SSA. Dei 49 pazienti afferenti ai 4 centri partecipanti (Torino, Milano, Roma, Messina), i quali hanno eseguito sia la neurochirurgia, sia la terapia con SSA, sono state collezionate le caratteristiche cliniche, radiologiche ed anatomo-patologiche nei tre tempi fondamentali nella gestione della malattia: diagnosi, a 3 mesi dall’intervento ed a 6 mesi dopo gli SSA. Questo studio conferma il valore predittivo del neuroimaging alla diagnosi e della valutazione istologica, eseguita sul pezzo operatorio. Precisamente, sono risultati associati alla resistenza agli SSA, l’iso-iperintensità nella sequenza T2-pesata alla risonanza magnetica (OR 5,83; p=0,017) ed il pattern sparsamente granulato (SG) (OR 7,33; p=0,007). Alle analisi multivariate, il reperto anatomo-patologico è risultato maggiormente significativo (OR 6.66; p=0.001), sebbene sia stato possibile confermare l’associazione tra iso-iperintensità-T2 alla diagnosi ed il pattern SG (OR 5,45; p=0,027). Ulteriori analisi sono state eseguite allo scopo di identificare eventuali caratteristiche associate ai fattori predittivi identificati. In merito al pattern di granulazione, gli SG si associano significativamente all’invasione del seno cavernoso (OR 16,89; p=0,008), mentre il pattern densamente granulato è associato ad un significativo shrinkage (OR 0,09; p=0,018). Degno di nota, l’iso-iperintensità-T2, è associata maggiormente al sesso femminile (OR 7,93; p=0,012). In conclusione, la caratterizzazione integrata dell’adenoma GH-secernente è molto utile nella pratica clinica, permettendo di applicare anche per la gestione dell’acromegalia una medicina di precisione basata sulla presenza di fattori predittivi di risposta agli SSA e sulle caratteristiche intrinseche di ciascun paziente.| File | Dimensione | Formato | |
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