Analisi genomica di una coorte di pazienti giovani adulti con disturbo dello spettro autistico

BACKGROUND Autism spectrum disorder (ASD) is a neuro-evolutionary condition characterized by a wide clinical range such as communication disability, repetitive patterns of behavior and restricted interests, involving environmental and genetic factors. During young adulthood ASD represents a risk factor for the occurrence of other psychopathological disorders, which can hide or increase autistic traits, therefore they need a thorough psychiatric assessment, in order to plan an appropriate therapeutic intervention, and clinical genetic one, in order to identify genetic, chromosomal or mendelian disease associated with this complex neurodevelopmental disorder. PURPOSE The study aims to explore a cohort of young adult patients with ASD in order to define he etiological basis of the psychiatric clinical profile using molecular analysis techniques (array CGH and exomic sequencing). PATIENTS AND METHODS Since 2009 193 young adults with ASD have been recruited, subjected to genetic exploration. Psychiatric assessment was conducted examining the medical history carefully and patients were subjected to psychiatric evaluation Neuroimaging, Electroencephalography and tested specifically. The assessment focused on the identification of possible genetic causes of the disorder, using karyotype, Fragile X exam (FRAXA), array CGH and, if some patient meet with the inclusion criteria, exome sequencing within the NeuroWES project. RESULTS 184 patients were subjected to array CGH and 16 (9%) resulted positive (pathogenetic or risk factor), 8 (4%) variants of uncertain significance (VUS), 38 (21%) relatively benign mutations. Within 16 patients resulted positive deletion or duplication were identified in several genomic loci (1q21.1, 2q23.1, 3q29, 5q13.2, 6q26, 6q27, 10p15.3, 10q26.2, 11q14.1, 15q13.2, 15q13.3, 19q12, 22q11.22), containing some genes (CHRNA7, COL4A3BP, DLG2, DLL1, EBF3, MBD5, PARK2, TOP3B, ZMYND11) involved in ASD pathogenesis. Within 25 patients subjected to exome sequencing, 6 (24%) resulted positive, 4 (16%) VUS, 7 (28%) variants are being studied, 8 (32%) negative. The 6 pathogenetic variants identified by exome analysis are all de novo and affect genes known to be implicated in clinical pictures characterized by neurodevelopmental disorder (GRIN1, PTEN, PSMD12, SCN2A, SRCAP, WDR26) that correlate with the psychiatric phenotype of the patients. Overall, the analysis were positive for 22 patients out of 193 (11%), including 8 with de novo mutations. CONCLUSIONS Genetic analysis is an essential element in the study of ASD patient, because it allows to define the risk of recurrence, to set specific follow-up strategies aimed to ensure better clinical assistance and to explore the evolution of clinical picture, psychiatric comorbidities and organ complications associated with specific molecular abnomalities.

BACKGROUND Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è una condizione neuroevolutiva di ampia articolazione clinica caratterizzata dalla presenza di disabilità comunicativa, schemi ripetitivi di comportamento e interessi limitati in cui concorrono fattori ambientali e genetici. In età giovane adulta ASD è un fattore di vulnerabilità per l’insorgenza di altri disturbi psicopatologici, che possono nascondere o esacerbare i tratti autistici, pertanto richiedono un’attenta valutazione psichiatrica, al fine di programmare un adeguato intervento terapeutico, e genetico-clinica, al fine di individuare le patologie genetiche, cromosomiche o mendeliane, associate a questo complesso disturbo del neurosviluppo. OBIETTIVI Lo studio si propone di indagare una coorte di pazienti giovani adulti con ASD al fine di individuare le basi eziologiche del quadro clinico psichiatrico utilizzando tecniche di analisi molecolare (array CGH e sequenziamento esomico). PAZIENTI e METODI Dal 2009 sono stati reclutati 193 pazienti con ASD in età giovane adulta sottoposti ad approfondimento genetico. La valutazione psichiatrica è stata condotta analizzando attentamente l’anamnesi e sottoponendo i pazienti ad esame psichico diretto, valutazione testistica specifica, Neuroimaging ed Elettroencefalografia cerebrale. La valutazione dei pazienti si è focalizzata sull’identificazione di un’eventuale eziologia genetica della malattia, servendosi di cariotipo, test dell’X fragile (FRAXA), array CGH e, qualora rientrassero nei criteri di inclusione, sequenziamento esomico mediante inserimento nel progetto NeuroWES. RISULTATI 184 pazienti sono stati analizzati con l’array CGH e 16 (9%) hanno presentato un risultato positivo (patogenetico o fattore di rischio), 8 (4%) varianti di incerto significato (VUS), 38 (21%) mutazioni verosimilmente benigne. Nei 16 pazienti con esito positivo sono state identificate delezioni o duplicazioni in numerosi loci del genoma (1q21.1, 2q23.1, 3q29, 5q13.2, 6q26, 6q27, 10p15.3, 10q26.2, 11q14.1, 15q13.2, 15q13.3, 19q12, 22q11.22), nei quali sono contenuti geni (CHRNA7, COL4A3BP, DLG2, DLL1, EBF3, MBD5, PARK2, TOP3B, ZMYND11) coinvolti nella patogenesi del ASD. Dei 25 pazienti per cui è stata eseguita l’analisi esomica, 6 (24%) hanno presentato un risultato positivo, 4 (16%) VUS, 7 (28%) varianti attualmente in studio, 8 (32%) un risultato negativo. Le 6 varianti patogenetiche identificate con analisi esomica sono tutte de novo e colpiscono geni noti per essere implicati in quadri clinici caratterizzati da un disturbo del neurosviluppo (GRIN1, PTEN, PSMD12, SCN2A, SRCAP, WDR26) che correlano con il fenotipo psichiatrico dei pazienti. In totale quindi le analisi sono risultate positive per 22 pazienti su 193 (11%), di cui 8 con mutazioni insorte de novo. CONCLUSIONI L’analisi genetica è un elemento imprescindibile nello studio del paziente affetto da ASD in quanto permette di definire il rischio di ricorrenza, di impostare strategie di follow-up specifiche dirette a garantire una migliore assistenza clinica e ad approfondire l’evoluzione del quadro, le comorbidità psichiatriche e le complicanze d’organo associate alle specifiche anomalie molecolari.