Background. Granulomatosis with polyangiitis (GPA), microscopic polyangiitis (MPA), and eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) are small-vessel vasculitides associated with antineutrophil cytoplasm antibodies (ANCA). Classification has been historically performed according to the clinical phenotype together with ANCA positivity or histological confirmation, although a recent genome-wide association study demonstrated that, from a genetic perspective, ANCA-associated vasculitis (AAV) are best defined by ANCA specificity rather than clinical features. Standard treatments are based on Cyclophosphamide- or Rituximab-based regimens over the first 3-6 months induction phase followed by azathioprine (3 years) or Rituximab, given at 4-6 months interval over at least 2 years, given at fixed doses or on demand according to laboratory and clinical features. In the absence of reliable biomarkers for relapse prediction, fixed-interval rituximab treatment is generally considered a practical strategy for remission maintenance. Methods. We are reporting our >20-years’ experience with a large cohort of prospectively enrolled patients (i.e., G. Bosco Hospital Turin experience) consisting of 127 patients eligible for evaluation (55% females, 33 GPA (c-ANCA-positive in every case) and 94 MPA (MPO-positive in 90% of cases), 30% of whom had a severe renal impairment. 113 out of 127 (89%) patients had a kidney involvement (23 GPA, 90 MPA) that was severe in 30% of cases, 56 out of 127 (44%) patients had a pulmonary involvement (22 GPA, 34 MPA), 24 out of 127 (19%) patients had a peripheral nervous system involvement and 21 out of 127 (16.5%) had a gastrointestinal involvement. Results. The induction treatment consisted of cyclophosphamide in 40 patients (8 GPA, 32 MPA), rituximab in 37 patients (10 GPA, 27 MPA), an Intensive B-Cell Depletion Therapy (IBCDT) we previously applied in other immune-mediated diseases with severe kidney involvement (9 GPA, 26 MPA), glucocorticoids alone in 11 patients (4 GPA, 7 MPA), mycophenolate mofetil in 4 patients (2 GPA, 2 MPA). Fourty six patients not receiving maintenance therapy didn’t experience relapse (5 GPA, 41 MPA), 38 had a flare (11 GPA, 27 MPA) and received a re-induction therapy, 43 received a maintenance therapy. Therefore, in this large cohort 43% of patients with MPA-vasculitis did not experience relapse despite the absence of maintenance treatment. Median time to flare for GPA was 3 years, median time to flare for MPA was 4.5 years. Compared to other regimens, IBCDT, assured a significant lower rate of flare. At remission 73% of patients were ANCA negative and 17% positive. Half of ANCA-negative patients remained persistently negative without maintenance therapy. This was especially the case of MPO/pANCA vasculitis (56%), though a consistent proportion of Pr3/cANCA vasculitis patients (41%) showed a similar feature suggesting the importance of achieving negative ANCA values following induction therapy. Limitations and strengths. The main limitation of our study resides in its retrospective nature. This limitation is counterbalanced by the large extent of this historical cohort of real life AAV patients. Conclusions. In conclusion, following induction therapy, especially with RTX or RTX/CYC-based regimen, about 75% of AAV patients turn to ANCA negative, and more than a half of them remain negative without a maintenance regimen if they are MPO-ANCA. This proportion is smaller in PR3-ANCA patients, but remains considerable. Due to the delayed onset of relapse, our experience suggests that the policy of monitoring patients could be better than to administer fixed doses of RTX whatever the clinical assessment, at least using a potent B-cell depleting induction protocol. These results support a new provocative algorithm of remission maintenance regimen in AAV.
Background. La granulomatosi con poliangioite (GPA), la poliangioite microscopica (MPA), e la granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA) sono vasculiti dei vasi di piccolo calibro associate alla presenza di auto-anticorpi contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA). La classificazione è stata redatta in base al fenotipo clinico e la positività degli anticorpi ANCA o in base alla conferma istologica. Peraltro un recente studio di associazione genome-wide ha dimostrato che, dal punto di vista genetico, la vasculite associata ad ANCA (AAV) è meglio definita dalla specificità degli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili che dalle caratteristiche cliniche. I trattamenti standard si basano su regimi basati sulla ciclofosfamide o sul Rituximab nella fase di induzione di 3-6 mesi, seguiti da azatioprina (3 anni) o Rituximab, somministrati a intervalli di 4-6 mesi per almeno 2 anni, a dosi fisse o on demand, in base al quadro clinico e laboratoristico. In assenza di biomarcatori affidabili di ripresa della malattia, la terapia con Rituximab a intervalli fissi è generalmente considerata la modalità più consonante con le esigenze di praticità clinica. Metodi. Riportiamo la nostra esperienza prospettica ultraventennale di trattamento delle AAV, che include un'ampia coorte di 164 pazienti seguiti presso l’Ospedale Hub San G. Bosco di Torino. Di questi 127 erano eleggibili per una valutazione: 55% donne, 33 GPA (c-ANCA-positivi in ogni caso) e 94 MPA (MPO-positivi nel 90% dei casi), il 30% dei quali presentava una grave compromissione renale. 113 pazienti su 127 (89%) presentavano un coinvolgimento renale (23 GPA, 90 MPA), particolarmente severo nel 30% dei casi, 56 pazienti su 127 (44%) presentavano un coinvolgimento polmonare (22 GPA, 34 MPA), 24 pazienti su 127 (19%) avevano un coinvolgimento del sistema nervoso periferico e 21 su 127 (16,5%) avevano un coinvolgimento gastrointestinale. Risultati. Il trattamento di induzione si è avvalso della ciclofosfamide in 40 pazienti (8 GPA, 32 MPA), del Rituximab in 37 pazienti (10 GPA, 27 MPA), di un regime intensivo di deplezione B-linfocitaria (IBCDT, intensive B cell depletion therapy) in 9 GPA e 26 MPA, di glucocorticoidi da soli in 11 pazienti (4 GPA, 7 MPA) e di micofenolato mofetile in 4 pazienti (2 GPA, 2 MPA). 46 pazienti che non erano stati sottoposti ad alcuna terapia di consolidamento della remissione non hanno avuto recidive (5 GPA, 41 MPA), 38 hanno avuto una riacutizzazione (11 GPA, 27 MPA) e hanno ricevuto una terapia di re-induzione, 43 hanno ricevuto una terapia di mantenimento. Pertanto, in questa ampia coorte, il 43% dei pazienti con vasculite MPA non ha manifestato recidiva nonostante l'assenza di trattamento di mantenimento. L’intervallo di riacutizzazione è stato mediamente di 3 anni per la GPA e di 4,5 anni per la MPA. Rispetto ad altri regimi, il protocollo IBCDT ha assicurato un tasso di riacutizzazione significativamente inferiore. Alla remissione il 73% dei pazienti era ANCA negativo e il 17% positivo. La metà dei pazienti ANCA-negativi è rimasta persistentemente negativa senza terapia di mantenimento. Questo è stato in particolare il caso della vasculite MPO/pANCA (56%), anche se una proporzione consistente di pazienti con vasculite PR3/cANCA (41%) ha mostrato un profilo di risposta simile, suggerendo l'importanza di ottenere una negativizzazione dei valori degli ANCA dopo la terapia di induzione. Limiti dello studio. Il limite principale dello studio risiede nella sua natura retrospettiva. Questa limitazione è peraltro controbilanciata dalla notevole dimensione di questo campione tratto dalla real life.
La terapia di mantenimento nelle vasculiti ANCA associate è sempre necessaria?
CANARUTTO, IRIS
2022/2023
Abstract
Background. La granulomatosi con poliangioite (GPA), la poliangioite microscopica (MPA), e la granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA) sono vasculiti dei vasi di piccolo calibro associate alla presenza di auto-anticorpi contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA). La classificazione è stata redatta in base al fenotipo clinico e la positività degli anticorpi ANCA o in base alla conferma istologica. Peraltro un recente studio di associazione genome-wide ha dimostrato che, dal punto di vista genetico, la vasculite associata ad ANCA (AAV) è meglio definita dalla specificità degli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili che dalle caratteristiche cliniche. I trattamenti standard si basano su regimi basati sulla ciclofosfamide o sul Rituximab nella fase di induzione di 3-6 mesi, seguiti da azatioprina (3 anni) o Rituximab, somministrati a intervalli di 4-6 mesi per almeno 2 anni, a dosi fisse o on demand, in base al quadro clinico e laboratoristico. In assenza di biomarcatori affidabili di ripresa della malattia, la terapia con Rituximab a intervalli fissi è generalmente considerata la modalità più consonante con le esigenze di praticità clinica. Metodi. Riportiamo la nostra esperienza prospettica ultraventennale di trattamento delle AAV, che include un'ampia coorte di 164 pazienti seguiti presso l’Ospedale Hub San G. Bosco di Torino. Di questi 127 erano eleggibili per una valutazione: 55% donne, 33 GPA (c-ANCA-positivi in ogni caso) e 94 MPA (MPO-positivi nel 90% dei casi), il 30% dei quali presentava una grave compromissione renale. 113 pazienti su 127 (89%) presentavano un coinvolgimento renale (23 GPA, 90 MPA), particolarmente severo nel 30% dei casi, 56 pazienti su 127 (44%) presentavano un coinvolgimento polmonare (22 GPA, 34 MPA), 24 pazienti su 127 (19%) avevano un coinvolgimento del sistema nervoso periferico e 21 su 127 (16,5%) avevano un coinvolgimento gastrointestinale. Risultati. Il trattamento di induzione si è avvalso della ciclofosfamide in 40 pazienti (8 GPA, 32 MPA), del Rituximab in 37 pazienti (10 GPA, 27 MPA), di un regime intensivo di deplezione B-linfocitaria (IBCDT, intensive B cell depletion therapy) in 9 GPA e 26 MPA, di glucocorticoidi da soli in 11 pazienti (4 GPA, 7 MPA) e di micofenolato mofetile in 4 pazienti (2 GPA, 2 MPA). 46 pazienti che non erano stati sottoposti ad alcuna terapia di consolidamento della remissione non hanno avuto recidive (5 GPA, 41 MPA), 38 hanno avuto una riacutizzazione (11 GPA, 27 MPA) e hanno ricevuto una terapia di re-induzione, 43 hanno ricevuto una terapia di mantenimento. Pertanto, in questa ampia coorte, il 43% dei pazienti con vasculite MPA non ha manifestato recidiva nonostante l'assenza di trattamento di mantenimento. L’intervallo di riacutizzazione è stato mediamente di 3 anni per la GPA e di 4,5 anni per la MPA. Rispetto ad altri regimi, il protocollo IBCDT ha assicurato un tasso di riacutizzazione significativamente inferiore. Alla remissione il 73% dei pazienti era ANCA negativo e il 17% positivo. La metà dei pazienti ANCA-negativi è rimasta persistentemente negativa senza terapia di mantenimento. Questo è stato in particolare il caso della vasculite MPO/pANCA (56%), anche se una proporzione consistente di pazienti con vasculite PR3/cANCA (41%) ha mostrato un profilo di risposta simile, suggerendo l'importanza di ottenere una negativizzazione dei valori degli ANCA dopo la terapia di induzione. Limiti dello studio. Il limite principale dello studio risiede nella sua natura retrospettiva. Questa limitazione è peraltro controbilanciata dalla notevole dimensione di questo campione tratto dalla real life.| File | Dimensione | Formato | |
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https://hdl.handle.net/20.500.14240/428