Design and Synthesis of Agonists for the MAS-Related G Protein-Coupled Receptor MRGPRX3

The MRGPRX3 receptor, part of the G protein-coupled receptor (GPCR) family, is an orphan receptor with therapeutic potential1. It has been sequenced for the first time in 2002, but it is still poorly explored. So far, its expression was investigated at the physiological level and, to some extent, at the pathological level. In particular, some effects have been hypothesized on lung infections, pain, and wound healing. However, its endogenous ligands have not been discovered yet1. Recently, Prof. Christa E. Müller research group conducted a screening and identified a known drug able to activate this receptor. Nevertheless, this drug is not selective and is active only at a relatively high concentration (30% of the maximal effect at 20 μM)2. This thesis focuses on the rational design and synthesis of new selective agonists for MRGPRX3, based on modifications to the structure of the previously identified drug. Through a series of structural changes to this compound, various analogues were developed with the aim of optimizing their affinity and selectivity for MRGPRX3. The chemical syntheses led to the creation of a library of compounds, which will subsequently undergo biological testing. If some of these molecules prove to be active in these studies, they would represent the first examples of ligands for this orphan receptor, a result of great scientific relevance. These ligands could provide valuable tools to better understand the physiological and pathological functions of MRGPRX3. This research lays the foundation for the development of new drugs targeting this unexploited GPCR receptors, with promising applications in the treatment of various diseases. (1) Al Hamwi et al. MAS-Related G Protein-Coupled Receptors X (MRGPRX): Orphan GPCRs with Potential as Targets for Future Drugs. Pharmacol. Ther. 2022, 238, 108259. (2) Harms, T. Design, Synthesis and Optimization of Receptor Ligands: Tools for Studying Purine-Activated and Related Orphan G Protein-Coupled Receptors, Ph.D. Dissertation, University of Bonn, Germany, 2022. Key words: MRGPRX3, new agonists, orphan GPCR

Il recettore MRGPRX3, parte della famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR), è un recettore orfano con potenziale terapeutico1. È stato sequenziato per la prima volta nel 2002, ma è ancora poco studiato. Finora, la sua espressione è stata indagata a livello fisiologico e, in parte, a livello patologico. In particolare, sono stati ipotizzati alcuni effetti su infezioni polmonari, dolore e guarigione delle ferite. Tuttavia, i suoi ligandi endogeni non sono stati ancora scoperti1. Recentemente, il gruppo di ricerca della Prof.ssa Christa E. Müller ha condotto uno screening e ha identificato un farmaco già noto in grado di attivare questo recettore. Tuttavia, questo farmaco non è selettivo ed è attivo solo a una concentrazione relativamente elevata (30% dell'effetto massimo a 20 μM) 2. Questa tesi si concentra sul design razionale e sulla sintesi di nuovi agonisti selettivi per MRGPRX3, basati su modifiche alla struttura del farmaco precedentemente identificato. Attraverso una serie di cambiamenti strutturali a questo composto, sono stati sviluppati vari analoghi con l'obiettivo di ottimizzare la loro affinità e selettività per MRGPRX3. Le sintesi chimiche hanno portato alla creazione di una libreria di composti, che saranno successivamente sottoposti a test biologici. Se alcune di queste molecole risulteranno attive in questi studi, rappresenterebbero i primi esempi di ligandi per questo recettore orfano, un risultato di grande rilevanza scientifica. Questi ligandi potrebbero fornire strumenti preziosi per comprendere meglio le funzioni fisiologiche e patologiche di MRGPRX3. Questa ricerca getta le basi per lo sviluppo di nuovi farmaci mirati a questo recettore GPCR ancora inesplorato, con applicazioni promettenti nel trattamento di varie malattie. (1) Al Hamwi et al. MAS-Related G Protein-Coupled Receptors X (MRGPRX): Orphan GPCRs with Potential as Targets for Future Drugs. Pharmacol. Ther. 2022, 238, 108259. (2) Harms, T. Design, Synthesis and Optimization of Receptor Ligands: Tools for Studying Purine-Activated and Related Orphan G Protein-Coupled Receptors, Ph.D. Dissertation, University of Bonn, Germany, 2022. Parole chiave: MRGPRX3, nuovi agonisti, GPCR orfani