Esperienza real-world delle terapie innovative nella gestione dell'emofilia A e B in una coorte pediatrica

BACKGROUND Hemophilia is a rare congenital coagulopathy with X-linked recessive inheritance, characterised by a deficiency in FVIII activity for type A and FIX activity for type B. The standard treatment is a prophylaxis with intravenous infusions of clotting factor concentrates (CFCs) every 2-3 days. Recent extended half-life products (EHL) possess more favourable clearance than standard half-life products (SHL). For hemophilia A, non-factor replacement therapy with emicizumab has been available in Italy for patients without inhibitors since February 2020. However, data on the use of these innovative therapies in previously untreated patients (PUPs), i.e. patients with less than 50 exposures to factor concentrate, are scarce. The aim of the study was to evaluate, through real-world experience, the safety and efficacy of innovative hemophilia therapies in the management of PUPs, as they represent a peculiar category of patients due to both the difficulty of venous access and the risk of developing anti-factor VIII or anti-factor IX inhibitors. METHODS A retrospective observational study has been conducted on a cohort of PUPs followed by the Pediatric Hemophilia Centre of the Regina Margherita Hospital in Turin. The immunogenic and safety profile of the products used, the frequency of bleeding through ABR (annual bleeding rate), factor consumption and economic impact were evaluated. For patients with hemophilia B we evaluated the impact of the population pharmacokinetic study (popPK) with WAPPS in the management of the disease. RESULTS The cohort of 9 PUPs was composed of 5 patients with severe hemophilia A and 4 with severe hemophilia B. The observation period ran from June 2015 to May 2021. For hemophilia A the mean follow-up was 17 months. PUPs affected by hemophilia A were treated with emicizumab from February 2020. Prophylaxis with emicizumab has proven to be safe and effective, in particular no major adverse events were observed; the ABR during emicizumab treatment was 0. The cost of prophylaxis with emicizumab was 4451 Euro/kg/year. For hemophiliacs B, the mean follow-up was 49 months. During EHL prophylaxis, ABR was reduced by 87% compared to on-demand therapy, with 75% (n=3) of patients free with zero bleeding events. No patients experienced adverse reactions or developed inhibitors. Infusions were reduced by 55% compared to standard therapy. Factor consumption was 55 IU/kg/week with EHL, 29.8% lower than with SHL. CONCLUSIONS Recent innovative therapies represent an important step in the treatment of hemophilia even in PUPs, as they allow earlier prophylaxis and greater joint protection. The more favourable infusion interval results in greater adherence to therapy and a more serene illness experience. For patients with hemophilia B, popPK according to WAPPS has been shown to optimise infusion frequency, improve family understanding of treatment and personalise therapy. AICE guidelines in the absence of specific data in PUPs currently recommend that the use of EHL products should only be considered in clinical trials. This monocentric real-world experience represents a contribution documenting the safety and efficacy of emicizumab in hemophilia A and factor IX EHL concentrates in hemophilia B. The HAVEN 7 study is currently investigating the safety and efficacy of emicizumab in hemophilia A PUPs. For hemophilia B, preliminary data are available from the PUPs-B-Long study on the use of eftrenonacog alfa in PUPs. Available data and real-world experience from this case series seem to confirm the safety and efficacy profile of factor IX EHL products in hemophilia B PUPs.

BACKGROUND L’emofilia è una rara coagulopatia congenita a trasmissione X-linked recessiva, caratterizzata da un deficit di attività del FVIII per il tipo A e del FIX per il tipo B. Il trattamento standard prevede una profilassi con infusioni endovenose di concentrati di fattori della coagulazione (CFCs) ogni 2-3 giorni. I recenti prodotti ad emivita prolungata (EHL) possiedono una clearance più favorevole rispetto ai prodotti ad emivita standard (SHL). Per l’emofilia A, la terapia non sostitutiva con emicizumab è disponibile in Italia con l’indicazione dei pazienti senza inibitori da febbraio 2020. I dati sull’impiego di queste terapie innovative nei previously untreated patients (PUPs), cioè i pazienti con meno di 50 esposizioni al concentrato di fattore, sono tuttavia scarsi. L’obiettivo dello studio è stato valutare attraverso un’esperienza real-world la sicurezza e l’efficacia delle terapie innovative dell’emofilia nella gestione dei PUPs, che rappresentano una peculiare categoria di pazienti sia per la difficoltà di accesso venoso sia per il rischio di sviluppare inibitori anti-fattore VIII o anti-fattore IX. METODI È stato condotto uno studio osservazionale retrospettivo su una coorte di PUPs afferiti presso il Centro Emofilia Pediatrico dell’Ospedale Regina Margherita di Torino. Si è valutato il profilo immunogenico e di sicurezza dei prodotti utilizzati, la frequenza di sanguinamenti attraverso l’ABR (annual bleeding rate), il consumo di fattori e l’impatto economico. Per i pazienti con emofilia B abbiamo valutato l’impatto dello studio farmacocinetico di popolazione (PKpop) con WAPPS nella gestione della patologia. RISULTATI La coorte di 9 PUPs era composta da 5 pazienti con emofilia A grave e 4 con emofilia B grave. Il periodo di osservazione è andato da giugno 2015 a maggio 2021. Per gli emofilici A il follow-up medio è stato di 17 mesi. I PUPs di emofilia A sono stati trattati con emicizumab da febbraio 2020. La profilassi con emicizumab si è rivelata sicura ed efficace, in particolare non si sono verificati effetti collaterali di rilievo; l’ABR durante il trattamento con emicizumab è stato pari a 0. Il costo della profilassi con emicizumab è stato pari a 4451 Euro/kg/anno. Per gli emofilici B il follow-up medio è stato di 49 mesi. Durante la profilassi con EHL l’ABR si è ridotto dell’87% rispetto alla terapia on-demand, con il 75% (n=3) dei pazienti liberi da sanguinamento. Nessun paziente ha manifestato reazioni avverse o sviluppato inibitori. Le infusioni sono ridotte del 55% rispetto alle terapie standard. Il consumo di fattori è stato di 55 UI/kg/settimana con prodotti EHL, 29,8% inferiore rispetto a quello con SHL. CONCLUSIONI Le recenti terapie innovative rappresentano un importante progresso nel trattamento dell’emofilia nei PUPs, consentendo di anticipare l’inizio della profilassi e una maggiore protezione articolare. L’intervallo infusionale più favorevole comporta una maggiore aderenza alla terapia e un vissuto di malattia più sereno. Per i pazienti con emofilia B la popPK secondo WAPPS è stata in grado di ottimizzare la frequenza infusionale, migliorare la comprensione del trattamento da parte delle famiglie e personalizzare la terapia. Le linee guida AICE in assenza di dati specifici nei PUPs al momento consigliano l’impiego dei prodotti EHL solo all’interno di studi clinici. Questa esperienza real-world monocentrica rappresenta un contributo che documenta la sicurezza e l’efficacia di emicizumab nell’emofilia A. Al momento è in corso lo studio HAVEN 7 volto ad indagare la sicurezza e l’efficacia di emicizumab nei PUPs. Per l’emofilia B sono disponibili i dati preliminari dello studio PUPs-B-Long sull’uso di eftrenonacog alfa nei PUPs. I dati disponibili e l’esperienza real-world di questa serie di casi sembrano confermare il profilo di sicurezza ed efficacia dei prodotti di fattore IX EHL nei PUPs di emofilia B.