Il ruolo della lisina metiltransferasi 2A (KMT2A) nella leucemia linfoblastica acuta infantile

Infant acute lymphoblastic leukemia (ALL), which occurs in children less than one year of age, is a rare, highly aggressive, rapidly progressive variant characterized by the development of a large number of lymphoblasts. These cells interfere with the production of other blood cells, such as erythrocytes, leukocytes and platelets. Treatment of newborns compared to older patients remains critical especially in the subgroup caused by the rearrangement of lysine methyltransferase 2A (KMT2A) present in 70-80% of infant ALL cases. The process of leukemogenesis occurs during fetal development (in utero) and is triggered through the formation of a chromosomal translocation or the acquisition/deletion of genetic material involving the deregulation of chromatin remodellers. The aim of this thesis is to highlight the role of KMT2A in infant ALL. The study conducted by Camille Malouf et al. aims to decipher the role and action of the KMT2A-AF4 fusion protein; highlighting the fact that the early stages of transformation trigger cells to become pre-leukemia, stopping differentiation and acquiring characteristics of stem cells responsible for resistance to therapy. The cell of origin, yet to be determined, has been the subject of study by Khabirova et al., in order to understand whether the dominant state, similar to the early precursor of lymphocytes (ELP), can provide a possible explanation of the highly proliferative and resistant nature to lymphoblast therapy determining the unfortunate outcome of current therapies. A possible way, suggested by Karsa to selectively target KMT2A-r leukemia cells and remedy the toxicity and harmful effects of current treatment regimens, is represented by "drug repurposing" which allowed the identification of 2 selective compounds towards cells of KMT2A-r leukemic lines. Ongoing research focuses on understanding the origin of the malignant cell and its interactions with the niche, including external factors that could mimic the human environment, identify the impact of co-drivers and produce new possible drugs. They also aim to provide a therapy based on selective CAR-T (Chimeric antigen receptor T cells) that reduce or eliminate the current obstacles represented by immune escape, cytokine release syndrome (CRS) and "on-target/off-tumor" recognition. Discovering and understanding the unique biology and interactions of this particular leukemia with the niche, responsible for contributing to resistance to cell death, evasion of immune responses, replicative immortality and metastatic potential, would allow to successfully eradicate stem leukemia cells resistant to current therapies and to develop new treatment strategies.

La leucemia linfoblastica acuta (LLA) infantile, che si riscontra nei bambini di età inferiore a un anno, è una variante rara, altamente aggressiv a, a rapida progressione, e caratterizzat a dallo sviluppo di un gran numero di linfoblasti. Essi interferiscono con la produzione delle altre cellule del sangue, quali eritrociti, leucociti e piastrine. Il trattamento dei neonati rispetto ai pazienti più grandi rimane critico specialmente nel sottogruppo causato dal riarrangiamento della lisina metiltransferasi 2A (KMT2A) presente nel 70-80% dei casi di LLA infantile. I l processo di leucemogenesi avviene durante lo sviluppo fetale (in utero), ed è innescato attraverso la formazione di una traslocazione cromosomica o l'acquisizione/delezione di materiale genetico che comportano la deregolazione dei rimodellatori della cromatina. Lo scopo di questa tesi è di mettere in luce il ruolo di KMT2A nella LLA infantile. Lo studio condotto da Camille Malouf et al. mira a decifrare il ruolo e l'azione della proteina di fusione KMT2A-AF4; evidenziando il fatto che i primi stadi della trasformazione innescano le cellule a diventare pre-leucemiche, arrestando il differenziamento e acquistando caratteristiche delle cellule staminali responsabili della resistenza alla terapia. La cellula di origine, ancora da determinare, è stata soggetta di studio di Khabirova et al. , al fine di comprendere se lo stato dominante, simile al precursore precoce dei linfociti (ELP), possa fornire una possibile spiegazione della natura altamente proliferativa e resistente alla terapia dei linfoblasti determinando l'esito infausto delle attuali terapie. Una possibile strada, suggerita da Karsa per colpire selettivamente le cellule leucemiche KMT2A-r e ovviare alla tossicità e agli effetti dannosi dei attuali regimi di trattamento, è rappresentata dal "drug repurposing" che ha permesso l'identificazione di 2 composti selettivi verso le cellule di linee leucemiche KMT2A-r. Le ricerche in corso vertono soprattutto sul comprendere l'origine della cellula maligna e le interazioni di essa con la nicchia, includendo fattori esterni che potrebbero mimare l'ambiente umano, identificare l'impatto dei co-driver e produrre nuovi possibili farmaci. Sono inoltre volti a fornire una terapia basata su CAR-T (Chimeric antigen receptor T cells) selettive che riducano o azzerino gli ostacoli attuali rappresentati dalla fuga immunitaria, la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e il riconoscimento "on-target/off-tumor". Scoprire e capire la biologia unica e le interazioni di questa particolare leucemia con la nicchia, responsabile del contributo alla resistenza alla morte cellulare, all'evasione delle risposte immunitarie, all'immortalità replicativa e al potenziale metastatico, permetterebbe di eradicare con successo le cellule leucemiche staminali resistenti alle terapie attual i e di sviluppare nuove strategie di trattamento.