IκBα: an emerging molecular target for cancer therapy

The Nuclear factor κB (NF-κB) tumorigenic role has been clearly established and it should be considered separately from its role in the regulation of the pro-apoptotic response. The activation of NF-κB in one sense rather than the other depends on the nature of the stimuli that activate it. In the canonical pathway, NF-κB is negatively regulated by the NF-κB inhibitor α (IκBα) that acts by sequestering p65-c-Rel-containing dimers into the cytoplasm. While NFKBIA, the gene coding for IκBα, was found deleted in 20% of gliobastoma specimens, we identified an amplification of NFKBIA in lung cancer thus suggesting that IκBα role in cancer is far from being clarified. By using an in-silico approach, following the identification of NFKBIA amplification in various cancers, we described an inverse correlation between IκBα, oxidative metabolism, and ROS production in lung cancer. Consistently, we showed that novel IκBα targeting compounds combined with Cisplatin treatment promote an increase in ROS beyond the tolerated threshold, thus causing death by oxytosis. Collectively, these data indicate an IκBα/p65 dependent mechanism in the promotion of metabolic changes in cancer with important clinical implications in lung cancer chemosesitivity.

Il ruolo cancerogeno del fattore nucleare κB (NF-κB) è stato chiaramente stabilito e dovrebbe essere considerato separatamente dal suo ruolo nella regolazione della risposta pro-apoptotica. L'attivazione di NF-κB in un senso piuttosto che nell'altro dipende dalla natura degli stimoli che lo attivano. Nella via canonica, NF-κB è regolato negativamente dall'inibitore di NF-κB α (IκBα) che agisce sequestrando dimeri contenenti p65-c-Rel nel citoplasma. Mentre NFKBIA, il gene che codifica per IκBα, è stato trovato deleto nel 20% dei campioni di gliobastoma, abbiamo identificato un'amplificazione di NFKBIA nel tumore al polmone, suggerendo quindi che il ruolo di IκBα nel cancro sia ancora lungi dall'essere completamente chiarito. Utilizzando un approccio in-silico, in seguito all'identificazione dell'amplificazione di NFKBIA in vari tumori, abbiamo descritto una correlazione inversa tra IκBα, metabolismo ossidativo e produzione di ROS nel tumore al polmone. Coerentemente, abbiamo dimostrato che nuovi composti diretti contro IκBα, combinati con il trattamento con cisplatino, promuovono un aumento dei ROS oltre la soglia tollerata, causando così la morte per ossitosi. Complessivamente, questi dati indicano un meccanismo dipendente da IκBα/p65 nella promozione dei cambiamenti metabolici nel cancro con importanti implicazioni cliniche nella chemiositività del tumore al polmone.