Definizione molecolare e outcome clinico nella Tirosinemia epato-renale o di tipo I

Background: Tyrosinemia Type I, or hepatorenal tyrosinemia, is a rare autosomal recessive metabolic disease. It is caused by deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH) which is the last enzyme of the tyrosine catabolic pathway. If not treated, this defect leads to severe hepatopathy, renal tubulopathy and acute porphyria-like peripheral polyneuropathy. Early treatment with nitisinone can prevent the onset of acute liver failure, liver cirrhosis, kidney dysfunction and hepatocellular carcinoma (HCC), increasing the survival rate of these patients. The main objective of this study is represented by the definition of the genetic, biochemical and clinical characteristics of a cohort of patients affected by hepatorenal tyrosinemia. This study will also describe the short- and long-term effects of nitisinone pharmacological therapy, with particular interest in liver and biochemical outcome. Methods: In this monocentric, observational, non-controlled study, a retrospective and prospective analysis was carried out of a group of 7 patients suffering from tyrosinemia type I, treated with nitisinone, and related to the Complex Structure of Paediatrics of the Regina Margherita Children's Hospital of Turin, Regional Reference Centre for the Treatment of Hereditary Metabolic Diseases. The data were collected until 26/02/2021. In each patient the urinary and/or blood concentrations of succinylacetone, blood concentrations of phenylalanine, methionine and tyrosine and plasma concentrations of alpha-fetoprotein were assessed. The liver outcome was evaluated with liver ultrasound and MRI with hepato-specific contrast medium. All the patients have also been tested with molecular genetic analysis, investigating the specific mutation of the FAH gene. Results: In this study, the use of nitisinone was not related to the onset of liver, kidney, eye and haematological complications. No patient died. Only one patient underwent a liver transplant at the age of 16 months, following the diagnosis established at the age of 7 months. This further confirms the need for early diagnosis in every patient with tyrosinemia type I. In the other 6 patients nitisinone therapy allowed a significant and stable biochemical (suppression of endogenous production of hepatotoxic succinylacetone) and clinical control (absence of kidney complications, absence of active liver disease). The longest follow-up period is 28 years, observed in one of the first patients in the world to benefit from this pharmacological therapy. Conclusions: This study confirms the long-term safety and tolerability profile of nitisinone and provides important clinical information about the long-term outcome of pharmacological treatment. Nitisinone is a life-saving drug that prevents potentially fatal liver disease, especially the earlier the treatment starts. In addition, in our experience, the administration of high doses of nitisinone in patients with hyper-acute hepatitis has made it possible to avoid urgent liver transplant. The demonstration of real effectiveness over time of pharmacological therapy and the importance of early diagnosis make hepatorenal tyrosinemia a preventive paediatrics model and an essential condition in modern extended neonatal screening programs.

Background: La tirosinemia di tipo I o epatorenale è una rara malattia metabolica a trasmissione autosomica recessiva. È causata da un difetto dell’ultimo enzima della via catabolica della tirosina, la fumarilacetoacetato idrolasi (FAH). Questo difetto se non trattato conduce a una severa epatopatia, tubulopatia renale e polineuropatia periferica acuta di tipo porfirico. Il trattamento precoce con nitisinone può prevenire l’insorgenza di insufficienza epatica acuta, cirrosi epatica, disfunzione renale ed epatocarcinoma (HCC), migliorando la sopravvivenza di questi pazienti. L’obiettivo principale di questa Tesi di Laurea è rappresentato dalla definizione delle caratteristiche genetiche, biochimiche e cliniche di una coorte di pazienti affetti da tirosinemia epatorenale. In questa Tesi verranno inoltre descritti gli effetti sia a breve che a lungo termine della terapia farmacologica con nitisinone, con particolare riferimento all’outcome epatico e biochimico. Metodi: In questo studio monocentrico, osservazionale, non controllato, è stata effettuata un’analisi retrospettiva e prospettica di un gruppo di 7 pazienti affetti da tirosinemia di tipo I trattati con nitisinone e afferenti alla Struttura Complessa di Pediatria dell’Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino (A.O.U. Città della Salute e della Scienza), Centro di riferimento Regionale per la cura delle Malattie Metaboliche Ereditarie. I dati utilizzati sono stati raccolti fino alla data 26/02/2021. Dal punto di vista biochimico sono state valutate la concentrazione urinaria e/o ematica di succinilacetone, le concentrazioni ematiche di fenilalanina, metionina e tirosina e le concentrazioni plasmatiche di alfa-fetoproteina. L’outcome epatico è stato valutato con ecografia epatica e RMN con mezzo di contrasto epato-specifico. Tutti i pazienti sono stati studiati anche dal punto di vista molecolare con la ricerca della specifica mutazione a carico del gene FAH. Risultati: Nel nostro studio, l’utilizzo di nitisinone non è stato correlato con l’insorgenza di complicanze epatiche, renali, oculari ed ematologiche. Nessun paziente è deceduto. Un solo paziente è stato sottoposto a trapianto di fegato all’età di 16 mesi, a seguito della diagnosi effettuata all’età di 7 mesi. Questo dato conferma ulteriormente la necessità di una diagnosi precoce in ogni paziente con tirosinemia di tipo I. Negli altri 6 pazienti la terapia con nitisinone ha permesso un controllo biochimico (soppressione della produzione endogena del composto epatotossico succinilacetone) e clinico (assenza di complicanze renali, assenza di malattia epatica attiva) significativo e stabile nel tempo. Il periodo di follow-up più lungo osservato è di 28 anni, in una delle prime pazienti al mondo che hanno potuto usufruire della terapia farmacologica. Conclusioni: Questo studio conferma il profilo di sicurezza e tollerabilità a lungo termine del nitisinone e fornisce informazioni cliniche importanti sull'outcome a lungo termine del trattamento farmacologico. Il nitisinone rappresenta un farmaco salvavita grazie alla prevenzione della malattia epatica potenzialmente fatale, soprattutto quanto più precocemente si inizia il trattamento. Inoltre, nella nostra esperienza, la somministrazione ad alte dosi di nitisinone nei pazienti che esordiscono con epatite iperacuta ha permesso di evitare il trapianto di fegato in urgenza. La dimostrazione di una reale efficacia nel tempo della terapia farmacologica e dell’importanza di una diagnosi precoce rendono la tirosinemia epato-renale un modello di pediatria preventiva e una condizione imprescindibile nei moderni programmi di screening neonatale.