Sintesi di nuovi inibitori per la glicoproteina P (P-gp) mediante sostituzioni isosteriche del gruppo fenolico.

La glicoproteina P (P-gp) è il più studiato tra i trasportatori di membrana appartenenti alla classe delle ATP BINDING CASSETTE (ABC). È una pompa di efflusso che estrude dalle cellule sostanze endogene e xenobiotici, proteggendo diversi distretti corporei da molecole potenzialmente tossiche: trasporta contro gradiente di concentrazione una grande varietà di substrati lipofili e anfifilici, neutri o carichi positivamente, usando l'energia derivante dall'idrolisi di due molecole di ATP. È ampiamente espresso a livello di fegato, intestino, reni, placenta, testicoli, tratto gastrointestinale, cellule T e barriera ematoencefalica (BEE). In particolare, a livello della BEE, la P-gp è coinvolta nella patogenesi della malattia di Alzheimer (AD) e nella multidrug resistance (MDR). Una delle principali cause della AD è lo squilibrio tra la produzione e l'eliminazione del peptide β-amiloide (Aβ), dovuto a una diminuita espressione e/o attività della P-gp che porta ad un suo accumulo nel cervello prima come monomero, poi come oligomero, e infine sotto forma di placche. La MDR è un caso particolare di resistenza acquisita verso molteplici farmaci non correlati; tra questi, numerosi antitumorali sono substrato della P-gp, la cui azione causa una diminuzione della loro concentrazione nel sito target, determinando insuccessi terapeutici. Risulta evidente il notevole interesse verso la sintesi di ligandi della P-gp: possono essere impiegati sia nella diagnosi precoce dell'AD che per l'aumento dell'efficacia farmacologica della chemioterapia antitumorale. Nel primo caso possono essere utilizzati come radiotraccianti nella tomografia ad emissione di positroni (PET), in quanto mostrano una ridotta funzionalità nella BEE che si pensa possa verificarsi nelle fasi precoci di insorgenza dell'AD, mentre nel secondo i farmaci antitumorali sono co-somministrati con inibitori che ne limitano l'efflusso. A partire dal composto MC70, un inibitore potente ma non selettivo della P-gp, sono stati sintetizzati diversi derivati tetraidroisochinolinici: il gruppo fenolico è stato sostituito con raggruppamenti isosterici quali ammidi e uree variamente modulati. Queste molecole verranno sottoposte a caratterizzazione farmacologica.