The chaperone protein Morgana is required for small intestine integrity and mouse survival.

Morgana is a ubiquitously expressed chaperone protein involved in several cellular processes. Previous studies demonstrated the essential role of Morgana in Drosophila and mouse development, by regulating centrosome duplication and maintaining genome stability. Moreover, Morgana heterozygous mice with age spontaneously develop a lethal myeloproliferative disorder similar to the human atypical chronic myeloid leukemia. To assess the role of Morgana in adult mice, we took advantage of a conditional CreERT2-loxP mouse model to induce Morgana knockout in adult tissues. After 5-10 days from the induction of Morgana gene recombination, Morgana conditional knock out (cKO) mice started to lose weight, to show hypokinesia, to assume a hunched posture and suddenly died or were sacrificed due to worsening of these symptoms. Histopathological investigations revealed alteration in the small intestine of Morgana cKO mice, which showed disrupted intestinal architecture, a complete absence of proliferating cells and the presence of DNA damage Post-mortem autoptic analysis of Morgana cKO mice revealed a reduced spleen size. Proliferation impairment and DNA damage were also identified in this organ. These findings point to an essential role of Morgana for adult mouse survival and allow identifying a key role of Morgana in adult cell proliferation and in the maintenance of their genomic integrity. The comprehension of the molecular role of Morgana in adult mouse tissues will require further investigations.

Morgana è una proteina chaperone espressa in maniera ubiquitaria, filogeneticamente conservata dalle piante ai mammiferi. È coinvolta in diversi processi cellulari, data la sua capacità di interagire con diverse proteine, tra cui HSP90 e le Rho chinasi ROCK I e II. Inibendo l'attività della chinasi ROCK, Morgana controlla la duplicazione dei centrosomi e la stabilità genomica. Infatti, la perdita di Morgana è letale a livello embrionale, sia nella drosofila che nei topi poiché l'iperattivazione di ROCK porta ad un fenotipo mitotico forte con i centrosomi supernumerari, i fusi multipolari e l'instabilità genomica. Per valutare il ruolo fisiologico di Morgana nei topi adulti, abbiamo approfittato di un modello condizionale di topo CreERT2-loxP per indurre un knockout totale di Morgana. A seguito dell'induzione della ricombinazione genica, i topi hanno mostrato una perdita di peso costante e sono morti in pochi giorni. Studiando la causa della morte dei topi mutanti, abbiamo osservato una morfologia dell'intestino tenue alterata, con un'architettura villica danneggiata e una disorganizzazione generalizzata del tessuto. La dettagliata caratterizzazione di questo organo ha rivelato una ridotta proliferazione cellulare e segni di danno al DNA. La riduzione della proliferazione e il danno al DNA sono stati identificati anche in altri organi, confermando un ruolo generale di Morgana nella proliferazione cellulare e nella stabilità genomica. I nostri risultati indicano che Morgana è essenziale per la sopravvivenza del topo adulto e per il mantenimento dell'omeostasi tissutale.