Effetti a lungo termine dei chelanti del ferro sulla funzionalità oculare nei pazienti con Thalassemia Major

BACKGROUND¿Thalassemia Major is a blood disorder inherited in an autosomal recessive manner, caused by the mutation of β globin chain gene. The disease comes to medical attention roughly when children are 5-6 months old. Diagnosis is based on: typical changes in red blood cells morphology, adult haemoglobin absence and the research of specific mutations. Conservative therapy uses regular RBC transfusions which are very effective, but cause a progressive iron overload with important toxicity in the long term: for this reason, it is necessary its association with iron chelating agents (deferoxamine, deferiprone or deferasirox). Although these drugs are essential for survival and wellness of these patients, different authors described ocular complications correlated to them. AIM OF STUDY¿The objective of this thesis is the study of visual function in patients who use chelating agents and the evaluation of possible alterations correlated with therapy duration and doses. In detail, we are interested in the description of deferasirox effects. PATIENTS AND METHODS¿In this study, we recruited 45 patients (12 children and 33 adults) and we evaluated: intra-ocular pressure, refractive errors, presbyopia, anterior chamber, lens, fundus oculi and visual field. We collected clinical data as: diagnosis and first transfusion dates; chelating agents used, their doses and treatment duration; complementary therapies; complications. We excluded from the study patients with diabetic retinopathy and glaucoma. We applied statistical tests (regression models) to evaluate the hypothesis of difference among chelating agents. RESULTS AND DISCUSSION¿We studied 40 patients (9 children and 31 adults). Aberrations in ocular functions are found in 63% of patients, mainly (51%) refractive errors, that show a small correlation with the use of iron chelating agents, in particular with deferoxamine. Intra-ocular pressure is never altered. Presbyopia is found in 22,5% of sample, but all patients with this alteration were older than 39,5 years old (physiologically, it begins in people who are 40-50 years old); nevertheless, this visual defect shows a small positive correlation with the use of deferoxamine and a small negative correlation with the use of deferiprone. The anterior chamber is altered in just one patient (2,5%). The lens is altered in just one eye (1,25%). 16,25% of patients shows fundus anomalies, less frequent in people who use a bigger dose of deferasirox. The visual field is altered in 7,35% of patients, but, largely, modifications are feeble and they do not affect patients' quality of life. CONCLUSIONS¿Among observed alterations, it seems that only refractive errors and presbyopia can be correlated to iron chelating therapy: myopia has a small correlation with the therapy duration and, in detail, with the duration of therapy with deferoxamine; presbyopia has a positive correlation with the duration of therapy with deferoxamine, whereas a higher dose of deferiprone seems to be a little protective. Anyway, the incidence of visual defects turns out to be lower than the mean of population: this fact reveals that a correct therapy management prevents from developping the majority of alterations.

INTRODUZIONE¿La Talassemia Major è un'emoglobinopatia a trasmissione recessiva causata dalla mutazione del gene delle β-catene, che inizia a manifestarsi a 5-6 mesi. La diagnosi si basa su:alterazioni della morfologia del globuli rossi, assenza di emoglobina di tipo adulto e ricerca delle mutazioni. La terapia conservativa prevede trasfusioni regolari di emazie che, seppur molto efficaci, risultano però in un progressivo accumulo di ferro con importante tossicità a lungo termine: è quindi necessario associarle l'uso di chelanti del ferro (deferoxamina, deferiprone o deferasirox). Nonostante questi farmaci siano essenziali per la sopravvivenza ed il benessere, sono stati descritti diversi casi di patologia oculare ad essi correlata. SCOPO DELLO STUDIO¿L'intento di questa tesi è quello di studiare la funzionalità visiva dei pazienti in terapia chelante e valutarne le possibili alterazioni, in relazione alla durata della terapia ed alle dosi assunte. In particolare, si è interessati agli effetti del deferasirox. PAZIENTI E METODI¿Si sono reclutati 45 pazienti (12 bambini e 33 adulti) valutando: pressione intraoculare, difetti refrattivi, presbiopia, camera anteriore, cristallino, fundus e campo visivo. Sono stati raccolti anche dati clinici: data di diagnosi e prima trasfusione; farmaci chelanti assunti, dosi e tempi di trattamento; terapie complementari; complicanze. Sono stati esclusi dallo studio pazienti con retinopatia diabetica e glaucoma. Sono stati applicati test statistici (di regressione) al fine di valutare l'ipotesi di differenze tra i chelanti. RISULTATI E DISCUSSIONE¿Sono stati studiati 40 pazienti (9 bambini e 31 adulti). Anomalie della funzionalità oculare sono state osservate nel 63% dei pazienti, nella maggior parte dei casi di tipo refrattivo (51%), cioè vizi molto comuni, che presentano una lieve correlazione con l'assunzione di deferoxamina. La pressione intraoculare non risulta in nessun caso alterata. Alterazioni dell'accomodazione si sono viste nel 22,5% dei casi, sempre in pazienti con più di 39.5 anni (fisiologicamente, inizia a comparire tra i 40 ed i 50 anni), ma con una lieve correlazione positiva con l'assunzione di deferoxamina e negativa con quella di deferiprone. La camera anteriore presenta anomalie solo in un paziente (2,5%). Il cristallino appare alterato soltanto in un occhio (1,25%). Il 16,25% dei pazienti presenta anomalie del fundus, nei cui confronti una maggior dose di deferasirox sembra protettiva. Il campo visivo risulta alterato nel 7,35% dei pazienti, ma si tratta di alterazioni lievi che non incidono sulla qualità di vita dei pazienti. CONCLUSIONI¿Delle alterazioni rilevate, soltanto i difetti refrattivi e di accomodazione sembrano correlabili alla terapia ferro-chelante: la comparsa del difetto miopico ha una lieve correlazione con il tempo di assunzione della terapia chelante ed, in particolare, con la deferoxamina; la comparsa di presbiopia ha una correlazione positiva con il tempo di assunzione di deferoxamina, mentre una maggior dose di deferiprone sembra essere protettiva. In ogni caso, l'incidenza dei difetti visivi risulta inferiore rispetto alla media di popolazione, indicando che una corretta gestione della terapia previene lo sviluppo della maggior parte delle alterazioni.