Progettazione e sintesi di nuovi antinfiammatori con duplice funzione di inibitori delle COX-2 e antagonisti del recettore del trombossano A2

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are a large group of drugs with anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activities. They act by blocking the synthesis of pro-inflammatory prostaglandins and prostanoids, inhibiting the cyclooxygenase enzyme (COX). Cyclooxygenase is expressed as two isoforms: COX-1, which is constitutively expressed across many cell types and plays a central role in the homeostatic regulation of process like gastric and renal cytoprotection; COX-2, which is constitutively expressed only in certain regions but readily induced during inflammation and cancer. Selective COX-2 inhibitors (COXIBs) were developed for chronic inflammation therapy, due to their lower incidence of gastrointestinal adverse events in comparison with non-selective NSAIDs. Clinical use of COXIBs showed an associated risk of cardiovascular adverse events, due to the imbalance between prothrombotic thromboxane A2 (TxA2) and antithrombotic prostacyclin (PGI2) formation, increasing the possibility of a thrombotic cardiovascular event. The development of new COXIBs, capable of simultaneously inhibiting the thromboxane receptor (TP) represents a new strategy to obtain safer anti-inflammatory drugs that can be used in chronic therapy. In my thesis work, a new series of derivatives 32/33/35-43 acting as COX-2 inhibitors and TP-antagonists was designed and synthesized. In order to obtain some compounds a new synthetic protocol for the Suzuki-Miyaura reaction was developed. The synthesized compounds were tested in vitro to establish their ability to block platelet aggregation induced through the activation of TP receptor and are currently under testing to define their activity profile against COX-2 and COX-1. With the biological assays results it will be possible to obtain new information about the SAR of this class of compounds and design more potent and selective derivatives.

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono un ampio gruppo di farmaci ad attività antinfiammatoria, analgesica ed antipiretica. Svolgono la loro azione impedendo la sintesi di prostaglandine e prostanoidi pro-infiammatori, mediante l'inibizione dell'enzima cicloossigenasi (COX). L'enzima COX è presente nell'organismo in due isoforme: la COX-1, enzima costitutivamente espresso coinvolto nella sintesi di prostaglandine citoprotettive a livello gastrico e renale, e la COX-2, enzima inducibile particolarmente espresso in condizioni infiammatorie e tumorali. Gli inibitori selettivi delle COX-2 (COXIBs) sono stati sviluppati per la terapia di forme infiammatorie croniche, in quanto dotati di minori effetti collaterali gastrointestinali rispetto ai FANS non selettivi. L'uso clinico dei COXIBs ha però messo in luce il rischio cardiovascolare ad essi correlato, dovuto ad un mancato bilanciamento nella produzione di trombossano A2 (TxA2) prodotto a livello piastrinico dalle COX-1 con effetto pro-aggregante, e di prostaciclina (PGI2) prodotta a livello endoteliale dalle COX-2 con effetto anti-aggregante, che comporta un aumentato rischio di patologie cardiovascolari come trombosi e infarto al miocardio. Lo sviluppo di COXIBs in grado di bloccare contemporaneamente il recettore del TxA2 (TP) rappresenta un'innovativa strategia per l'ottenimento di antinfiammatori sempre più sicuri per l'applicazione nella terapia cronica. Durante il presente lavoro di tesi è stata progettata e sintetizzata una nuova serie di composti 32/33/35-43 con duplice azione inibitoria COX-2 e antagonista TP. Per l'ottenimento dei composti è stato messo a punto un nuovo protocollo sintetico funzionale e versatile per la conduzione della reazione di Suzuki-Miyaura. I derivati sintetizzati sono stati testati in vitro per valutare la loro attività come inibitori dell'aggregazione piastrinica mediata dall'attivazione del recettore TP e sono attualmente in corso di analisi per valutare la loro attività di inibitori COX-2 e COX-1. Con i risultati dei saggi biologici in corso si potranno ottenere nuove informazioni riguardo la SAR di questi composti e progettare composti sempre più specifici.