CARCINOMA EPATOCELLULARE: trattamento con sorafenib e comparsa di resistenza

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common hepatic cancer and the second most common cause of cancer mortality worldwide [1]. Recently, it was observed an increasing prevalence and approved terapies for HCC treatment are poor, especially for advanced disease state patients. Prevention of HCC risk factors, screening for and diagnosis of HCC and posttreatment follow-up to control the evolution of the pathology represent the terapeutic approach to HCC. [2]. Immune response mechanisms were studied to discover new therapeutic approaches during cancer progression. Drug development to limit pathology-releated disorders was possible due to immune therapy efficacy and security. Sorafenib is a multi-target kinase inhibitor. It was approved by the FDA as a unique target drug for HCC in 2007. Sorafenib can block tumor cell proliferation, promoting apoptosis and it can inhibit cancer angiogenesis. Sorafenib therapy has shown positive results. Monotherapy with oral sorafenib prolonged median overall survival and delayed the median time to progression in patients with advanced HCC, according to the results of two randomized, double-blind, placebo-controlled, studies in 2008. However, sorafenib is associated with serious adverse side effects; they have limited sorafenib use to low doses. Sorafenib monotherapy approach was limited due to different mechanisms involved in sorafenib resistence. Recent studies have revealed that in addition to the primary resistance, several mechanisms are underlying the acquired resistance to sorafenib [3]. Studies have shown an enhancement in sorafenib efficacy using it in a polytherapy approach to HCC. Nivolumab is a monoclonal antibody which is approved for multiple advanced malignancies, including melanoma, non-small cell lung cancer, renal cell cancer and it can be used for liver cancer as a second line treatment. Nivolumab use in HCC patients has shown positive results; it can be an alternative treatment to approved HCC-releated therapies. [4]

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è la forma più diffusa al mondo di tumore al fegato ed è la seconda causa di morte per tumore al mondo [1]. Negli ultimi anni si è registrato un incremento della sua incidenza e le terapie approvate per il trattamento sono poche, in particolar modo per i pazienti che si presentano in uno stadio avanzato della malattia. L'approccio terapeutico alla patologia include la prevenzione dei fattori di rischio, lo screening per una diagnosi precoce e i trattamenti di follow-up per controllare l'evoluzione [2]. I meccanismi di risposta immunitaria durante lo sviluppo tumorale sono stati analizzati per trovare nuove vie terapeutiche: l'efficacia e la sicurezza della terapia immunitaria hanno permesso lo sviluppo di farmaci in grado di limitare le alterazioni causate dall'insorgenza della patologia. Nel 2007 l'FDA ha approvato il sorafenib, inibitore delle chinasi RAF, come unico farmaco per il trattamento dell'HCC. Il sorafenib agisce limitando la crescita incontrollata delle cellule tumorali promuovendone l'apoptosi e l'angiogenesi. Risultati positivi sono stati ottenuti su pazienti in terapia con sorafenib: nel 2008, uno studio randomizzato tra due gruppi di pazienti trattati con sorafenib o con placebo, ha dimostrato un aumento di 3 mesi della sopravvivenza dei pazienti trattati con il farmaco. Nonostante gli effetti terapeutici positivi, il farmaco registra molte reazioni avverse che ne hanno limitato l'utilizzo a basse dosi e lo sviluppo di resistenza in breve tempo. L'insorgenza di resistenza coinvolge diversi meccanismi che limitano l'utilizzo del farmaco in monoterapia. Esistono più tipi di resistenza, da quella primaria a quella acquisita che impediscono l'azione antitumorale del farmaco [3]. Recenti studi hanno dimostrato che un miglioramento dell'efficacia terapeutica del sorafenib è possibile con un suo utilizzo in politerapia in associazione con altri farmaci antitumorali. Anche l'uso di altri farmaci in monoterapia come trattamento di seconda linea ha evidenziato dei benefici. Tra questi vi è il nivolumab, anticorpo monoclonale la cui indicazione terapeutica è per il melanoma e il carcinoma polmonare. L'uso del nivolumab in pazienti affetti da HCC ha evidenziato risultati incoraggianti, rendendolo un possibile trattamento alternativo alle terapie ad oggi approvate [4].