Valutazione della storia naturale della malattia di Fabry in età pediatrica: uno studio retrospettivo e prospettico

1.Background Fabry disease (FD) is a rare X-linked lysosomal storage disease caused by a genetic or de novo mutation in the GLA gene, which leads to a deficiency of the α-galactosidase enzyme A. The enzyme defect progressively leads to a systemic accumulation of globotriaosylceramide (Gb3) and of globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3), that is, its deacylated derivative. This accumulation is responsible of the wide range of clinical manifestations, often with non-specific nature, which already appear in the pediatric age. Preventative treatment of FD from childhood is thought to avoid organ damage in later life. Therefore, knowledge of the natural history of Fabry disease in childhood is necessary to understand, on the base of the clinical course of the disease, how to avoid diagnostic delay at best. Diagnostic delay exposes people affected by the classic form of Fabry disease to the risk of suffering organ damage, even irreversible, before arriving at a correct diagnosis. 2.Patients and methods: In this thesis project, we have selected only the patients who received the diagnosis in childhood. In total, we have considered 33 patients. The study population was then divided according to the diagnostic modality used and according to the phenotype. In this way, we’ve tried to quantify extensively the impact and history of Fabry disease in childhood. 3.Results: Analyzing the modality of diagnosis, we found that most of the patients involved in our cohort of study reached the diagnosis through family screening (55%). Instead, only 9% were diagnosed through the clinic, reporting: cornea verticillata, acroparaesthesia and fatigability. Subsequently, we divided the patients according to the phenotype, focusing on the class of patients with the classic disease’s phenotype. We noticed that the majority of these were diagnosed through family screening (about 73%) and already they presented at the time of diagnosis, with the clinical signs and/or symptoms of Fabry disease. We then made an overall analysis of the clinical manifestations, considering both those present at diagnosis and those that manifested later, always taking the pediatric age as time frame. From this analysis it has been seen that in the pediatric age, the most present symptoms are: acroparesthesias, ECG alterations, hypo-anhidrosis, intolerance to heat and cold, angiokeratomas, microalbuminuria, gastrointestinal manifestations and the cornea verticillata. 4.Conclusions: From the purely clinical analysis that we have performed throughout this dissertation thesis emerges, the central role of some specialists, such as the ophthalmologist, the rheumatologist, the gastroenterologist and the cardiologist in the first identification of the signs and/or symptoms related to Fabry disease. Furthermore, from these data, it can be also seen that the majority of patients with the classic phenotype were identified through family screening. In fact, the detection of the disease in the absence of other affected family members is often delayed since the signs and/or symptoms are not specific. It is therefore essential to expand newborn screening to timely find patients with the classic form of FD decreasing premature deaths from organ damage. Furthemore, from this dissertation thesis emerges, also, that patients with the late onset phenotype and GVUS show no signs and/or symptoms in childhood.

1.Background: La malattia di Fabry (FD) è una rara malattia da accumulo lisosomiale X-linked, causata da una mutazione ereditaria o de novo nel gene GLA, che porta ad un deficit dell'enzima α-galattosidasi A. Il difetto enzimatico porta progressivamente ad un accumulo sistemico di globotriaosilceramide (Gb3) e del suo derivato deacilato, la globotriaosilsfingosina (lyso-Gb3). Tale accumulo è responsabile dell’ampio spettro di manifestazioni cliniche, spesso aspecifiche che si presentano già in età pediatrica. Si ritiene che il trattamento preventivo della FD fin dall'infanzia eviti danni agli organi in età avanzata. È pertanto, necessaria, la conoscenza della storia naturale della malattia di Fabry in età pediatrica per capire, in base al decorso clinico della malattia, come poter agire al meglio tempestivamente per evitare il ritardo diagnostico. Il ritardo diagnostico, infatti, espone le persone colpite dalla forma classica della malattia di Fabry, al rischio di subire danni d’organo anche irreversibili, prima di arrivare ad una corretta diagnosi. 2.Pazienti e metodi: In questo progetto di Tesi sono stati selezionati i pazienti che hanno ricevuto la diagnosi in età pediatrica. In tutto abbiamo preso in considerazione 33 pazienti. La popolazione di studio è stata poi suddivisa in relazione alla modalità diagnostica utilizzata e in base al fenotipo. In questo modo, si è provato a quantificare in modo esteso, l’impatto e la cronologia della malattia di Fabry in età pediatrica. 3.Risultati: Analizzando la modalità di diagnosi, abbiamo riscontrato che la maggior parte dei pazienti, presenti nella nostra coorte di studio è giunta alla diagnosi tramite lo screening familiare (il 55%). Invece, solo il 9% è stato diagnosticato tramite la clinica, riportando: cornea verticillata, acroparestesie e faticabilità. Successivamente abbiamo fatto una suddivisione dei pazienti in base al fenotipo, concentrandoci sulla classe di pazienti con fenotipo classico di malattia. Abbiamo notato che la maggior di questi è giunta alla diagnosi tramite lo screening familiare (circa il 73%) e inoltre, molti, già presentavano al momento della diagnosi, i segni e/o i sintomi clinici della malattia di Fabry. Abbiamo poi fatto un’analisi complessiva delle manifestazioni cliniche, considerando sia quelle presenti alla diagnosi che quelle manifestatesi in seguito prendendo sempre come timing, l’età pediatrica. Da quest’analisi si è visto che in età pediatrica, risultano maggiormente presenti: le acroparestesie, le alterazioni all’ECG, l’ipo-anidrosi, l’intolleranza al caldo e al freddo, gli angiocheratomi, la microalbuminuria, le manifestazioni gastrointestinali e la cornea verticillata. 4.Conclusioni: Dalla analisi prettamente clinica che abbiamo eseguito in questo progetto tesi, emerge il ruolo centrale di alcuni specialisti, come l’oculista, il reumatologo, il gastroenterologo e il cardiologo nella prima individuazione dei segni e/o sintomi correlati alla malattia. Inoltre, da questi dati, si evince che la maggior parte dei pazienti con il fenotipo classico è stata individuata tramite lo screening familiare. Il riscontro di malattia, infatti, in assenza di altri componenti della famiglia affetti è spesso tardivo poiché i segni e/ o sintomi non sono specifici. È quindi fondamentale ampliare lo screening neonatale per trovare tempestivamente i pazienti affetti dalla forma classica della FD diminuendo così le morti premature per danno d’organo. Dal nostro studio, inoltre è anche emerso che i pazienti con il fenotipo late onset e GVUS, non manifestano segni e/o sintomi di malattia in età pediatrica.